MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Еще раз о прогероидных наследственных синдромах, генетике старения и продолжительности жизни

фото Еще раз о прогероидных наследственных синдромах, генетике старения и продолжительности жизни
Выше говорилось о целесообразности разграничения понятий старения как закономерного биологического явления, отнесенного к определенной фазе индивидуального развития, и старости как состояния организма, характеризующегося известными фенотипическими проявлениями частного (морщинистая кожа, седые волосы, ослабленные зрение и слух) или общего (пониженные сопротивляемость к действию болезнетворных факторов, эффективность гомеостатических механизмов и биоэнергетического обеспечения процессов жизнедеятельности, прекращение или снижение репродуктивной функции, болезни, связанные с продвинутым возрастом, повышенная вероятность смерти) порядка.

Наличие в природе генетических синдромов с рано появляющимися признаками старости нередко воспринимается как свидетельство в пользу решающей роли генетического фактора в старении.


Между тем на современном этапе развития биомедицинской науки с учетом все расширяющихся возможностей активного вмешательства в фундаментальные жизненные процессы, правильный выбор точек приложения терапевтических или коррегирующих воздействий, в том числе с целью замедлить старение или повысить качество жизни пожилого человека, приобретает первостепенное значение. В свете отмеченного представляется полезным обсуждение данных по прогероидным синдромам в контексте общей оценки характера генетической составляющей старения с учетом многоуровневого принципа структурно-функциональной организации аппарата генетических функций с выделением генного, хромосомного и геномного уровней.

Как уже отмечалось, прогероидные синдромы имеют моногенную и/или хромосомную генетическую основу. Важное следствие из анализа фенотипов при прогероидных синдромах заключается в том, что вплоть до последнего времени неизвестны примеры аллельного полиморфизма, мутаций по отдельно взятым локусам или хромосомных аберраций, при которых бы процесс нормального старения воспроизводился в полном объеме и последовательности событий.

По полноте фенотипической картины раннего постарения (прогерия) выделяют «сегментарные» и «парциальные» или «унимодальные» наследственные синдромы (болезни).


К первым относят генные синдромы Хатчинсона-Джилфорда, Вернера, Коккейна, атаксию-телеангиоэктазию, миотоническую дистрофию, хромосомные болезни Клейн-фельтера, Шерешевского-Тернера, Дауна. Все они отличаются относительно широкой представленностью признаков «пожилого» или «старческого» фенотипа. Ко вторым, представителей которой характеризует ограниченное число признаков постарения, относят пигментную ксеродерму, синдром вялой (свисающей) кожи.

Сама возможность классифицировать прогероидные синдромы отмеченным выше образом подсказывает, что фенотип при таких болезнях отражает представленность в организме структур или процессов, которые контролируются соответствующим мутантным геном.

То, что синдром вялой кожи обусловлен снижением количества и дефектностью эластических волокон, делает понятным, почему ведущие признаки болезни наиболее выражены в таких органах, как кожа и легкие, в физиологии которых эластическому компоненту принадлежит одна из ведущих ролей.При пигментной ксеродерме ущербна система репарации повреждений ДНК ультрафиолетовым светом. Это объясняет преимущественную локализацию патологических проявлений во внешних пограничных структурах - коже, роговице, на губах. Заболеванию присуще развитие именно кожных опухолей - базально-клеточной или сквамозной карцином, кератоакантомы, злокачественных меланом, тогда как фибросаркомы и гемангиомы редки. Вместе с тем при лидирующем признаке в виде аномально повышенной чувствительности к ультрафиолетовому свету пациенты с пигментной ксеродермой демонстрируют значительное разнообразие симптомов.

Соответственно результатам генетического анализа пациентов с пигментной ксеродермой можно подразделить по крайней мере на 8 групп. При этом пациенты 3 групп (A, B и D), в отличие от других, имеют выраженныеневрологические дефекты - микроцефалию, атаксию, арефлексию, прогрессирующую умственную отсталость, а также замедленные рост и половое развитие. Многие из лиц с неврологическими проявлениями не обнаруживают всего спектра симптомов. Фенотипическое разнообразие является следствием генетической гетерогенности. В условиях культуры ткани в клетках больных пигментной ксеродермой изучали состояние трех основных механизмов устранения молекулярных дефектов ДНК - фотореактивацию, эксцизионную и пострепликативную репарацию. У части пациентов выявлена недостаточность эксцизионной, тогда как у других пострепликативной репарации.

Напомним, что оба механизма предусматривают участие нескольких ферментов, синтез которых контролируется отдельными генами. Мутация любого из них скажется неблагоприятным образом на функционировании механизма репарации, однако по-своему. В настоящее время локусы пигментной ксеродермы обнаружены на 2, 3, 9, 13, 15 и 19 хромосомах человека. При этом локус группы В, для которой типичны дополнительные неврологические дефекты, расположен на хромосоме 2, а локусы групп С и F с фенотипами без выраженной неврологической симптоматики находятся, соответственно, на хромосомах 3 и 15. Таким образом, анализ генетических основ пигментной ксеродермы, причисляемой к «унимодальным» прогероидным синдромам, убеждает в том, что речь идет лишь о воспроизведении в раннем возрасте некоторых признаков старческого фенотипа, а не об ускорении или сдвигах в сроках начала процесса старения.

Демонстративно, что большинство из таких признаков затрагивают кожу. В дополнение к рано возникающим опухолям, о чем речь шла выше, регистрируется сенильный эластоз, базофильная дегенерация коллагена, мультифокальная атрофия, гипертрофия и дис-плазия эпидермиса, гипоили гиперпигментация. Именно этот орган напрямую подвержен действию главного провоцирующего фактора - солнечного света. Развитие кожных проявлений, включая опухоли, удается предотвратить, избегая солнечного света или сводя действие УФ-излучения к минимуму с помощью специальных кремов и мазей.

Таким образом, на-блюдаемая ситуация в целом соответствует известному в генетике феномену нормы реакции, заключающемуся в зависимости реализации генетической информации в признак от неких параметров внешней среды. Повышенная чувствительность к солнечным лучам развивается вследствие мутаций разных генов систем репарации ДНК, каждый из которых имеет свою степень плейотропного действия, чем можно объяснить «обогащение» при ряде, но не при всех формах заболевания патологического фенотипа признаками, не относящимися, строго говоря, к категории возрастных (замедленный рост и половое развитие).

Генотипически синдром Дауна, причисляемый к прогероидным состояниям «сегментарного» типа, обусловлен трисомией по хромосоме 21. В дистальном районе ее длинного плеча идентифицирована критическая область, практически ответственная за возникновение характерного фенотипа. Между тем трисомия лишь по критическому сегменту приводит к мягким формам заболевания.

Приведенные сведения подчеркивают системный принцип структурно-функциональной организации генетического аппарата, который (принцип) в определении фенотипа проявляется во взаимовлияниях и взаимозависимости процессов на генном, хромосомном и геномном уровнях. В рассматриваемом случае, например, индивидуальные особенности фенотипов больных синдромом Дауна обусловливаются как увеличенной дозой генов критической области, так и параметрами генотипической среды. Классическая трисомия 21, трисомия с транслокацией дополнительной хромосомы 21 на другую хромосому (в частности, 14), изолированная трисомия критической области, трисомия 21 с дисомией по критическому сегменту соответствуют различающимся по ассортименту и степени выраженности патологических признаков фенотипам.

Причины ускоренного старения при болезни Дауна связывают с дефектом иммунной системы, низкой эффективностью систем репарации ДНК, в частности, в кроветворных стволовых клетках, отклонениями в функционировании антиоксидантных систем. Последнюю из причин целесообразно рассмотреть специально. Действительно, критическая область хромосомы 21, «утроение» которой определяет фенотип при синдроме Дауна, содержит ген фермента супероксиддисмутазы-1, играющего важную роль в нейтрализации свободных радикалов. В соответствии с генетическим принципом дозовой зависимости и в противоречие с известным фактом, что в процессе старения активность суммарной очаговой дозы снижается, активность названного фермента у соответствующих пациентов повышена. При прогероидных генетических синдромах процесс старения несет черты своеобразия, а патологический фенотип лишен относительно специфических признаков полноты и к тому же по некоторым признакам может не совпадать с фенотипом, формирующимся в результате физиологического старения.

Анализ наследственных прогероидных синдромов, таким образом, приводит к заключению, звучавшему ранее, что генетическая составляющая, несомненно присутствующая в процессе старения, не решает в отношении него специфических задач. Для иллюстрации этого важного заключения рассмотрим фенотипические характеристики и генетику (насколько это возможно) трех синдромов: двух «сегментарных» - прогерии детей (Хатчинсона-Джилфорда) и прогерии взрослых (Вернера) и «парциального» - синдрома вялой или свисающей кожи (Cutis laxa).

Синдром Хатчинсона-Джилфорда - первое из официально представленных медицинской общественности патологических состояний, позднее отнесенное к группе наследственных прогерий. В 1904 г. H. Gilford описал еще одного пациента с близкой симптоматикой. К настоящему времени известно порядка 75 случаев этого заболевания. Частота встречаемости оценивается как 1 случай на 4-8 млн. живорожденных детей с соотношением полов - 2М:1Ж. В единичных случаях описано поражение сибсов (родные братья и сестры) и двоюродных братьев-сестер. Близкородственные браки отмечены в трех случаях. Известна одна пара конкордантных монозиготных близнецов. Некоторыми авторами предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования, хотя большинство описанных случаев являются спорадическими. Не исключается обусловленность синдрома доминантной аутосомной мутацией, возникающей de novo. Отмечена тенденция к увеличению возраста отцов при рождении ребенка с данным синдромом. Ген, изменения которого приводят к развитию соответствующего фенотипа, не идентифицирован.

Учитывая выраженные симптомы преждевременного старения, при рассматриваемом синдроме можно было ожидать отчетливых и ранних нарушений клеточного метаболизма. Предположения подтвердились в части термолабильности таких ферментов, как глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа, 6-фосфоглюконат дегидрогеназа и гипоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза. Увеличена также продукция фибронектина и коллагена. У пациентов отмечается аминоацидурия, повышенная экскреция гиалуроновой кислоты. Многие пациенты дают высокие уровни холестерина и фосфолипидов. Уровни циркулирующих в крови липидов и липопротеинов во многом сходны с таковыми у взрослых больных с атеросклерозом коронарных сосудов. У ряда больных отмечена нечувствительность к гормону роста и относительная резистентность к инсулину.

Средний вес при рождении больных 2,7 кг. Нормальный рост ребенка продолжается до 1 года, а затем рост практически прекращается. К концу первой декады жизни рост больных соответствует росту 3 летнего ребенка. Лишь изредка окончательный рост пациентов превышает 110 см, а масса - 15 кг. Половое созревание практически не наступает. В течение второго года жизни волосы на голове выпадают и заменяются легким пушком. Брови, а иногда и ресницы также выпадают. Лицо диспропорционально маленькое по отношению к мозговому черепу, хотя окружность головы обычно меньше возрастной нормы на 2-4 см. Тонкий нос с микрогнатией создают впечатление «птичьего» лица. Обычным признаком является задержка прорезывания постоянных зубов.

Телосложение больных необычное с узкой грудной клеткой и выступающим животом. Часто отмечаются умеренные сгибательные контрактуры коленных суставов в результате формирования периартикулярного фиброза. Кожа тонкая, атрофичная, часто пигментированная, с практически отсутствующим подкожно-жировым слоем. У некоторых больных отмечаются изменения кожи, подобные таковым при склеродермии. В условиях in vitro фибробласты кожи пациентов, страдающих рассматриваемым синдромом, отличаются крайнемедленным ростом в сравнении с аналогичными клетками, полученными от нормальных детей из их семей или даже от родителей. Есть данные о существенном укорочении теломер у больных в сравнении с их родителями и здоровыми людьми. Отмеченное дает возможность предполагать, что в данном случае речь может идти о «репликативном старении» как одной из составляющих патогенеза синдрома.

Сердечно-сосудистая патология выявляется уже с 5-летнего возраста в виде повышенного диастолического давления и кардиомегалии. Атеросклеротические изменения возникают рано и клинически проявляются с возраста 7 лет. В большинстве случаев смерть от инфаркта миокарда или сердечной недостаточности наступает в возрасте 14 лет. Тем не менее известен пациент в возрасте 45 лет.

Выше отмеченное дает основания квалифицировать данный синдром как прогерию детей. Вместе с тем еще Х. Джилфорд по результатам аутопсии «своего» пациента, умершего в возрасте 18 лет, отмечал нормальное (т. е. соответствующее календарному возрасту) состояние мозга, печени.

Синдром Вернера - описан О. Werner в 1904 г. Аутосомно-рецессивный тип наследования хорошо доказан. Частота заболевания составляет 1-20 случаев на миллион в общей популяции (в Японии 1: 40 000). К настоящему времени описано не менее 150 случаев.

Начало заболевания приходится на 3-4-ю декаду жизни. Поседение волос отмечается в возрасте около 20 лет, кожные проявления и выпадение волос - к 25 годам, катаракта - в 30 лет, сахарный диабет - в 35 лет, смерть - в возрасте около 45 лет. Отмеченное дает основания квалифицировать синдром как прогерию взрослых.

Низкий рост вследствие остановки развития в пубертатный период является постоянным симптомом. Средний рост мужчин 157 см, женщин - 146 см. Телосложение необычное с тонкими конечностями и уменьшенными кистями и стопами, в противоположность приземистому туловищу и выступающему животу. У больных необычно высокий и тонкий голос, иногда напоминающий писк. У ряда пациентов голос низкий вследствие атрофии голосовых связок. Комбинация атрофии кожи лица с выпадением и поседением волос создаетвпечатление более старшего возраста (превышение в сравнении с календарным 20-30 лет). Примечательны специфические кожные поражения в виде атрофических изменений кожи и подлежащих структур в области лица и дистальных отделов конечностей, особенно стоп. Часты трофические язвы или изменения, напоминающие склеродермию. Глаза кажутся выступающими из-за уменьшения массы пери-орбитальных тканей. Ушные раковины неподвижные и малоэластичные.

Важные геронтологические симптомы - старческая катаракта, пигментный ретинит, сенильная макулярная дегенерация, хориоретинит и кальцификация роговицы. Обычны остеопороз, слабость мускулатуры конечностей, кистей и стоп, плоскостопие. У одной трети пациентов - кальцификация сухожилий, связок и синовиальных оболочек коленных, локтевых или голеностопных суставов. В области этих суставов возможна кальцификация мягких тканей, сходная с таковой при склеродермии.

Сердечно-сосудистая патология характеризуется выраженным, часто генерализованным атеросклерозом. Кальцифицируются стеки сосудов конечностей, коронарных сосудов, ткани митрального и аортального клапанов. Сахарный диабет встречается у 45% больных, однако обычные для сахарного диабета осложнения (нефропатия, ретинопатия и нейропатия) нередко отсутствуют.

Гипогонадизм часто отмечается как у мужчин, так и у женщин. Большинство мужчин имеет уменьшенные размеры полового члена и яичек, скудное лобковое оволосение. У женщин обнаруживается гипоплазия наружных половых органов и недостаточное развитие молочных желез. Менструации редкие и нерегулярные. Вместе с тем имеются документированные случаи рождения ребенка больной женщиной от больного мужчины. У некоторых больных отмечается умственная отсталость, а у трети пациентов - неврологическая симптоматика в виде снижения глубоких сухожильных рефлексов, парастезий и головокружений.

Примерно у 10% страдающих синдромом Вернера развиваются доброкачественные или злокачественные новообразования. Описаны менингиома, параганглиома, аденомы гипофиза, щитовидной железы или надпочечников, карциномы кожи, меланома, аденокарциномы щитовидной железы, желудка, яичников и печени, фибросаркома, нейрофибросаркома, лейомиосаркома и остеосаркома. Соотношение количества эпителиальных и неэпителиальных опухолей у страдающих синдромом Вернера составляет 1:1, тогда как в общей популяции 10:1. По этому признаку фенотип при рассматриваемом наследственном прогероидном синдроме существенно отличается от фенотипа, характеризующего процесс нормального старения.

Международный регистр по синдрому Вернера к настоящему времени включает не менее 75 больных, у которых проведены молекулярно-генетические исследования. Ген (WRN) картирован в локусе р12-р11.2 хромосомы 8. Продуктом мутантного гена является белок длиной в 1.432 аминокислотных остатка с функцией геликазы. Этот фермент, не участвуя в перечисленных ниже процессах прямо, необходим для «подготовки» двойных спиралей ДНК к репликации, транскрипции или репарации. Возможно, поэтому клетки пациентов накапливают мутации, особенно крупные делеции. Цитогенетические исследования показали также высокую частоту хромосомных транслокаций, что объясняет повышенную частоту неоплазий. Длина теломер не изменена. Вместе с тем культивируемые фибробласты больных характеризуются сниженной способностью к делению.

Синдром вялой или свисающей кожи. Характерные фенотипические проявления, имеющие диагностическое значение, - это свисающая складками кожа. Поверхность ее грубая, наблюдается легкая гиперпигментация. Начало изменений приходится на ранний детский возраст, но нередко может отмечаться с рождения. Возможно прогрессирование. У пациентов находят также эмфизему легких, пороки сердца, слабость голосовых связок, выпадение прямой кишки или влагалища, выворот век, грыжи, дивертикулы кишечника и желудка. В биоптатах кожи обнаруживаются типичные изменения эластических волокон - их число снижено, они фрагментированы и гранулированы. Тип наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью или аутосомно-рецессивный, соотношение полов М1:Ж1, популяционная частота неизвестна.

Картировано 3 гена синдрома вялой кожи с локализацией в аутосомах - LOX (5q23.3-q31.2), ELN (7q11.2), LAM B 1 (7q31.1-q31.3) и 4 гена с локализацией в хромосоме Х - ATP7A, MNK, MK, OHS. Отражая функионально-генетические характеристики мутантных генов, определенных нуклеотидных последовательностей ДНК (те-ломеры) или вовлекаемых хромосом (21 при синдроме Дауна), фенотип прогероидного синдрома, по существу, уникален как по совокупности признаков, так и по степени выраженности и возрасту оформления геронтологических черт. Иначе трудно объяснить наличие, наряду с прогериями детей, прогерий взрослых, появление соответствующего признака у одних с рождения, а у других в ранние детские годы при Cutis laxa, не говоря уже о таких отличиях от «старческого» фенотипа, характеризующего нормальное старение, как повышенная активность СОД-1 у больных синдромом Дауна или своеобразное соотношение частоты эпителиальных и неэпителиальных опухолей у пациентов с синдромом Вернера, существование в пределах отдельного прогероидного синдрома фенотипического разнообразия, объясняемого генетическим полиморфизмом (пигментная ксеродерма), наличие «сегментарных» и «парциальных» форм прогерий.

Как уже отмечалось, есть серьезные основания говорить о генетической составляющей в детерминации продолжительности жизни. Внимание исследователей к наследственным синдромам с признаками прогерии, особенно моногенным, при современных методических возможностях (секвенирование ДНК, клонирование генов) открывает перспективы конкретизировать модусы участия отдельных генов и характера их экспрессии в определении длительности жизни и принципиальных параметров процесса старения. И еще одно замечание. Анализ деталей содержательного и, особенно, временного оформления фенотипов при прогериях наводит на мысль о том, что у людей процесс старения сам по себе не «привязан» абсолютно жестко к конкретному календарному возрасту. Это обстоятельство, важное прежде всего в практическом плане, укрепляет надежду на то, что возможен активный контроль, по крайней мере, над скоростью возрастных изменений.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти