MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Свободные радикалы и старение

фото Свободные радикалы и старение
Свободнорадикальная теория старения прочно удерживает одно из первых мест и привлекает все большее внимание исследователей из различных областей биологии и медицины. Свободнорадикальная теория старения впервые была сформулирована в виде гипотезы Р. Гершманом и впоследствии развита Д. Харманом. Согласно этой теории в качестве главной причины старения рассматривается повреждение свободными радикалами кислорода основных молекулярных структур клетки: липидов, белков и нуклеиновых кислот. Предположение о том, что возрастные изменения - результат накопления повреждений, вызываемых свободными радикалами, исходно базировалась на сходстве проявлений лучевого поражения и естественного старения. Как известно, вредное действие ионизирующего излучения в значительной мере связано с ионизацией воды, ведущей к образованию радикалов (OH, OOH, H), запускающих цепные реакции взаимодействия с органическими молекулами, что обусловливает их полимеризацию или окисление до перекисных соединений.




Поскольку облучение, помимо прочего, вызывает изменения в организме, сходные со старческими, можно предположить, что в старении организма важную роль играют реакции с участием радикалов, образующихся в самом организме.

Основные вехи в дальнейшей разработке сво-боднорадикальной теории старения:
• обнаружение в клетках всех аэробных организмов источников супероксидных радикалов (анионрадикалов кислорода, O2-) и ферментов, защищающих субклеточные структуры от этих радикалов I.;
• выяснение роли митохондрий в генерации анионрадикалов кислорода;
• изучение механизмов и последствий окисления липидов, свободнорадикального повреждения белков и нуклеиновых кислот;
• доказательство участия свободных радикалов в мутагенезе и патогенезе болезней, характерных для людей пожилого и старческого возраста;
• применение геропротекторов, созданных на основе естественных и синтетических антиоксидантов.

Свободнорадикальная теория старения утверждает, что свободные радикалы могут быть причиной изменений в клетках и тканях живых организмов, которые приводят к их старению.


Это определение предполагает, что всем известно не только что такое старение, но и что такое радикалы. Однако образующиеся в клетках и тканях радикалы существенно различаются по свойствам, биологическому действию, а следовательно, и по степени и характеру участия в процессах старения.

Радикалы первичные и вторичные
Свободные радикалы, образующиеся в клетках и тканях, можно условно разделить на природные и чужеродные. В свою очередь природные радикалы можно разделить на первичные, вторичные и третичные. Первичные радикалы образуются ферментативными системами клетки и выполняют функции, полезные для организма. К ним относятся радикалы убихинона (QH) и флавиннуклеотида, участвующие в работе дыхательной цепи митохондрий, супероксидный радикал (O2-), выделяемый фагоцитами крови и ткани как первое звено антимикробной защиты, и оксид азота (-NO), участвующий в регуляции многих процессов, в том числе циркуляции крови по сосудам.

Полезное действие первичных радикалов реализуется, как ни парадоксально, при непременном условии их быстрой трансформации в дальнейшие продукты: радикал убихинона передает электрон по дыхательной цепи, супероксид образует пероксид водорода (в реакции, катализируемой супероксиддисмутазой - суммарная очаговая доза) с последующим образованием гипохлорита миелопероксидазой фагоцитов, а оксид азота образует фактор расслабления, по-видимому, связываясь с тиолсодержащими молекулами плазмы крови. Нарушение цепи образование первичного радикала - его реализация приводит к нежелательному накоплению соответственно убихинона, супероксида, пероксида водорода и свободного нитроксида азота, а это повышает вероятность нежелательных побочных реакций.

Такими нежелательными реакциями служат:
• для радикала убихинона прямое взаимодействие с молекулярным кислородом (диок-сигеном) с образованием супероксидного радикала в митохондриях:

+ O2 - Q + H+ +;

• для супероксида - реакция с железосодержащими комплексами, такими как ферредок-син в клетках и железо-серные комплексы в митохондриях, с образованием ионов двухвалентного железа:

+ (Fe3+) - O2 + Fe2+;

• для пероксида водорода - реакция с ионами двухвалентного железа (реакция Фентона) с образованием радикала гидроксила: H2O2 + Fe2+ - HO- + Fe3+ +;

• для окиси азота - реакция с супероксидом с образованием чрезвычайно токсичного соединения - пероксинитрита:

+- ONOO-. Избежать побочных реакций супероксида и пероксида водорода позволило возникновение в ходе эволюции защитных ферментов:

• суммарная очаговая доза для удаления супероксида в реакции дисмутации:

+- O2 + H2O2;

• каталазы и глутатионпероксидазы для удаления пероксида водорода:

2H2O2 - 2H2O + O2 (каталаза);

• H2O2 + 2GSH - 2H2O + GSSG (глутатион-пероксидаза).

Если уровень первичных радикалов и продуктов непосредственного превращения - пероксида водорода и гипохлорита слишком высок, а защитные системы не справляются, образуются вторичные радикалы. Главный из них - радикал гидроксила, образующийся в реакции Фентона, а также в реакции гипох-лорита с двухвалентным железом, открытой А.Н. Осиповым и соавт. Эта реакция также приводит к образованию высокотоксичных радикалов гидроксила:

ClO- + Fe2+ + H+Cl- + Fe3+ +.

Избыточное образование первичных радикалов или недостаток в системе их удаления лежит в основе патогенеза ряда болезней, таких как рак, сердечно-сосудистые и многие нервные болезни, нарушения иммунной системы, хронические воспаления, катаракта и другие «болезни пожилого возраста». Вероятность заболевания, равно как и вероятность летального исхода этих болезней, с возрастом увеличиваются. Ниже показано, что с возрастом защитные системы ослабевают.

Пути образования вторичных, повреждающих радикалов Согласно Ленацу, основными источниками радикалов в организме человека могут служить:
• специализированные ферментативные системы фагоцитов, метаболизма эйкозаноидов и образования нитроксида;
• цитоплазматические системы: ксантинокси-даза, образующаяся из ксантиндегидрогеназы при окислении тиоловых групп;
• микросомальные оксигеназы, содержащие цитохром P450 и хинонредуктазы;
• дыхательная цепь митохондрий.

В этом перечне содержатся по сути дела первичные радикалы. Между тем повреждают структуры клеток не первичные радикалы, а радикалы гидроксила и липидов, образующиеся вторично, соответственно из пероксида водорода (или гипохлорита) и гидропероксидов липидов в результате их реакций с ионами металлов переменной валентности, в первую очередь с ионами железа. При недостаточной активности суммарной очаговой дозы или избыточной продукции супероксида происходит его взаимодействие с оксидом азота с образованием токсичного соединения - пероксинитрита. Кроме того, супероксид способен высвобождать ионы двухвалентного железа из клеточных депо и железо-серных соединений - переносчиков электронов. Ионы двухвалентного железа, реагируя с ги-дропероксидами липидов, пероксидом водорода или гипохлорной кислотой, продуцируют вторичные радикалы, повреждающие клеточные структуры.Образование свободных радикалов в митохондриях

Особое место в образовании радикалов в обычных клетках (не фагоцитах) принадлежит митохондриям. При определенных условиях дыхательная цепь митохондрий превращается в мощный источник радикалов супероксида, а следовательно, пероксида водорода, который образуется из супероксида в результате реакции, катализируемой митохондриальной суммарной очаговой дозе. От 1 до 4% кислорода, потребляемого митохондриями, превращается в супероксид и проксид воздуха.

АФК образуются в основном на двух участках дыхательной цепи: комплексе I и комплексе III. Важную роль играет состояние переносчиков дыхательной цепи. Уже в ранних исследованиях было показано, что образование активных форм кислорода митохондриями увеличено в состоянии 4 по сравнению с состоянием 3. Торможение цитохромоксидазы приводит к тем же результатам. Простые объяснения, что в состоянии 4 кислорода в среде больше, а одноэлектронные переносчики находятся в восстановленной форме, должны быть уточнены в свете недавних работ группы В. П. Скулачева: оказалось, что решающую роль в образовании супероксида играет мембранный потенциал. Продукция пероксида водорода линейно росла с ростом потенциала от 80 до 100 мВ. Разобщители окислительного фосфорилирования, включая жирные кислоты, снимали образование супероксида, равно как и цитохром. Хотя механизм переключения потока электронов с основного русла на молекулярный кислород выяснен далеко не полностью, можно все же считать доказанным, что образование супероксида - признак тревожный и свидетельствует о том, что митохондрии либо повреждены, либо по меньшей мере находятся в неблагоприятных условиях.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти