MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Рецепторы физиологически активных веществ в геронтогенезе

фото Рецепторы физиологически активных веществ в геронтогенезе
Рецепторы физиологически активных веществ как субстраты получения, переработки и передачи информации определяют процессы роста, развития и старения организма. Представляя собой динамичные, конформационно подвижные структуры, они легко подвергаются изменениям, которые лежат в основе не только развития и нормального функционирования живых организмов, но и возникновения многих патологических состояний. Изучение возрастных изменений рецепторов физиологически активных веществ имеет фундаментальное значение для понимания биохимических механизмов возрастной вариабельности, а также очень важно для практической медицины; поскольку изменение чувствительности рецепторов с возрастом требует коррекции доз и выбора фармакопрепаратов, а некоторые нарушения в функционировании рецепторных систем лежат в основе многих, если не всех, патологических состояний. Следовательно, требуется разработка специальных методов выявления (диагностики) этих нарушений (например, мутаций рецепторов, ведущих к онкологическим заболеваниям) для разработки научно обоснованных методов их лечения.

Как известно, с возрастом реактивность на то или иное лекарственное средство может либо увеличиваться, либо ослабляться по сравнению с реакцией у людей молодого возраста.


Причины могут быть разными - изменение метаболизма, фармакокинетики и фармакодинамики. Мы рассмотрим только причины, относящиеся к фармакодинамике, т. е. обусловленные возрастной вариабельностью рецепторов.

При изменении внешних условий способность рецепторов выполнять свои функции меняется, что обусловливает как возможность развития организма, так и возникновение состояний, несовместимых с жизнью. Правильное функционирование рецепторов необходимо для адекватного реагирования клетки на действие внешних факторов. Нарушение функции рецепторов есть причина патологии и смерти клеток. В данном случае имеется в виду не какая-то чрезвычайная причина (инфекционная, механическая и др.), а физиологическая, т. е. обычное старение. Понять эти причины можно, если проследить филогенез и онтогенез рецепторов, т. е. реализацию всех этапов становления лиганд-рецепторных взаимоотношений.

В этом плане весьма актуально общебиологическое заключение, сделанное И.В. Давыдовским: «Внешние факторы сами по себе не создают в организме специфических изменений. Но последние возникнут с неизбежностью, когда внешний фактор найдет себе специфическое, т. е. адекватное функциональное и морфологическое преломление.


Именно этим путем в организме возникли и закреплялись те или иные структуры и приспособительные устройства». В нашем случае к этим структурам (приспособительным устройствам) относятся рецепторы.

Движущей силой филогенеза являются мутагенез и отбор. Становление нового вида характеризуется появлением новых органов и механизмов их функционирования. Можно полагать, что лигандрецепторные взаимодействия не были жизненно необходимыми механизмами на ранних стадиях филогенеза, но стали таковыми на стадии образования ассоциатов клеток. Два основных фактора этого взаимодействия - лиганд (гормон) и рецептор, по-видимому, возникли неодновременно. Биосинтез химических низкомолекулярных соединений (возможно, гормонов) и полимерных макромолекул (имеются в виду рецепторы) контролируется генами независимо друг от друга и естественно, они могут существовать независимо друг от друга.

По-видимому, они так и существовали на начальных этапах филогенеза до тех пор, пока результат их взаимодействия не стал событием, имеющим большое значение для организмов в борьбе за выживание.

Важно, что хотя одноклеточные организмы содержат адреналин, серотонин или ацетилхолин, каждый из которых обладает высокой биологической активностью, для них имеются высокоспецифичные рецепторы у высших организмов.


У этих организмов, как правило, нет специализированных структур, специфично связываясь с которыми медиаторы давали бы какой-нибудь эффект.

В то же время искусственное воздействие на одноклеточные организмы, такие как Tetrahymena, некоторыми гормонами высших организмов сопровождается реакцией. Например, гистамин и серотонин увеличивают фагоцитирующую активность Tetrahymena. Поскольку метаболит серотонина индолуксусная кислота таким свойством не обладает, можно считать, что одноклеточная Tetrahymena имеет своего рода рецепторы для некоторых физиологически активных веществ.

Гистамин и серотонин очень широко распространены в растительном и животном мире и могут присутствовать в окружающей среде простейших даже в физиологических условиях. Другие гормоны, такие как инсулин и трийодтиронин, присутствующие только у позвоночных, не влияют на фагоцитоз Tetrahymena. Однако адреналин и инсулин вызывают у них увеличение поглощения глюкозы. Напомним, что у млекопитающих инсулин и адреналин влияют на этот процесс разнонаправленно. Если судить по действию гормонов на аденилатциклазную систему Tetrahymena, то вследствие способности инсулина, глюкагона, адреналина, гистамина, серотонина индуцировать значительное повышение у них уровня цАМФ следует заключить, что эти одноклеточные организмы содержат также связывающие участки и для некоторых гормонов, отсутствующих в их окружающей среде в обычных условиях.

Кроме фагоцитоза и утилизации глюкозы, третью важнейшую функцию клеток составляет деление. Эта функция Tetrahymena также может регулироваться гормонами высших организмов тироксином и трийодтиронином, которые стимулируют рост Tetrahynemu. Рост Tetrahymena также стимулируют серотонин и грамин, но не адреналин. Данный эффект появляется при концентрации гормонов 10-9 М, а при концентрации 10-5 М они ингибируют рост Tetrahymena. Химически различные трийодти-ронин и грамин усиливали эффект друг друга, а родственные вещества серотонин и грамин взаимно подавляли эффект. Эти факты свидетельствуют о том, что одноклеточные организмы содержат связывающие участки (генуинные рецептороподобные структуры) для гормонов высших организмов и в процессе филогенеза рецепторы сформировались раньше, чем появились комплементарные к ним лиганды.

Если считать, что развитие рецепторов - составная часть филогенеза, то можно думать о возникновении гормонов при дифференциров-ке химических соединений на определенной стадии эволюции.

По-видимому, восприимчивость мембран клеток как одноклеточных, так и многоклеточных беспозвоночных к гормонам позвоночных есть их общее свойство, позволяющее предполагать, что первоначально в отсутствие комплементарных лигандов прорецепторы играли (возможно, играют и в настоящем) другую функционально значимую роль. Например, известно, что внутриклеточный рецептор для инсулина имеет протеинкиназную активность и в отсутствие инсулина функционирует как протеинкиназа.

Отсюда вытекают следующие важные теоретические положения: у любого из известных рецепторов для физиологически активных веществ, кроме рецепторной, должна существовать другая функция (любая из известных для белков); при появлении новых эндогенных лигандов возможно их взаимодействие с уже существующими биомакромолекулами живых клеток, пока неизвестными как рецепторы; экзогенные лиганды могут иметь рецепторы, для которых нет эндогенных лигандов (пока нет точных доказательств существования высокоспецифичных эндогенных лигандов для имипраминовых, пикротоксиновых, бензодиазепиновых и некоторых других рецепторов).

Следующий важный вопрос, требующий пристального внимания, относится к установлению лиганд-рецепторных взаимоотношений. Как происходит этот процесс в ходе эволюции, неизвестно. Однако эксперименты с быстро размножающимися одноклеточными организмами могут дать некоторые представления о возможных путях филогенеза рецепторов.

Инкубация Tetrahynema с гистамином (10-8 М) в течение 3 мин приводит к увеличению фагоцитирующей активности на 40-50%. При продолжительной инкубации (до 4 сут) фагоцитирующая активность Tetrahymena увеличивалась на 150%. При переносе Tetrahymena в среду без гистамина их фагоцитирующая активность возвращалась к исходному уровню, но после этого повторное действие гистамина в течение 3 мин сопровождалось значительно большим увеличением фагоцитирующей активности, чем при первом воздействии гистамина.

Данный эффект усиления способности гистамина повышать фагоцитирующую активность Tetrahymena сохранялся только в течение 2 нед после прекращения инкубации клеток с гистамином. Поскольку за 4 сут обычно появляется 20-25 поколений letrahymena, причиной выявленного феномена может быть отбор (т. е. преимущественное выживание тех клеток, которые содержат большее число рецепторов для гистамина) или индукция гистамином увеличения числа рецепторов для него (так могут реагировать все клетки и отбор не играет никакой роли). Однако какая альтернатива имеет место, неизвестно.

Изучение онтогенеза рецепторов к физиологически активным веществам также позволило получить важные данные о становлении лигандрецепторных взаимоотношений. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что как число рецепторов, так и их способность опосредовать гормональные эффекты изменяются в процессе онтогенеза. Воздействие вазопрес-сина или окситоцина в неонатальном периоде развития крыс приводит к увеличению или уменьшению соответственно способности вазо-прессина вызывать сокращение отрезка аорты у 2-месячных животных. После однократного введения крысам инсулина в неонатальном периоде у взрослых животных наблюдается пониженный уровень глюкозы в крови, что указывает на увеличение чувствительности рецепторов к эндогенному инсулину; при введении крысам экзогенного инсулина происходило такое снижение уровня глюкозы в крови, как и у контрольных животных, но более выраженное.

Эти результаты имеют важное значение для геронтогенеза, так как известно, что старение сопровождается гиперинсулинемией и снижением чувствительности рецепторов к инсулину. Есть все основания полагать, что скорость нарастания инсулинзависимых метаболических нарушений с возрастом определяется уровнем инсулина и глюкозы в процессе онтогенеза. Исследования в этом направлении могут способствовать разработке определенных рекомендаций по пищевому рациону или новых методов фармакокоррекции при беременности для формирования оптимальных взаимоотношений между инсулином и его рецепторами, чтобы эти взаимоотношения как можно дольше обеспечивали эффективную регуляцию уровня глюкозы в крови и тканях.

В качестве другого примера влияния на развитие рецепторов, с изменением их функциональной активности у взрослых животных однократное парентеральное введение крысятам через 24 ч после рождения гонадотропина приводит к снижению эффекта тиреотропного гормона у взрослых животных и уменьшению его связывания с изолированными тиреоцитами. Поскольку гонадотропин и тиреотропный гормон гипофиза имеют одинаковую альфа-субъединицу и различные бета-субъединицы, можно полагать, что в период развития организма крыс альфа-субъединицы этих гормонов могут взаимодействовать с рецепторами не только для одного, но и для другого гормона, и взаимодействие гонадотропина с рецепторами для тиреотропного гормона в неонатальном периоде приводит к сильному изменению этого рецептора, которое сохраняется в течение всей жизни.

На основании указанных данных можно предполагать, что существует своего рода гормональный импринтинг. Однако еще не известно, каков его механизм - изменение числа рецепторов, изменение сродства рецепторов к гормону или изменение эффективности медиации.

По-видимому, мембранные рецепторы обладают повышенной лабильностью в период созревания. Период критической чувствительности охватывает не только перинатальную жизнь, но и продолжается некоторое время после рождения. Однако точных данных о продолжительности этого периода, касающихся всех гормонов, пока нет, хотя, по нашему мнению, развитие исследований в этом направлении имеет важное практическое значение. По-видимому, многих эндокринных расстройств можно будет избежать, выяснив механизм становления гормон-рецепторных взаимоотношений в ранние критические периоды развития организма человека.

Современные представления о формировании в онтогенезе рецепторов плазматических мембран, сопряженных с аденилатциклазой, подробно рассмотрены М.Н. Перцевой. Из приведенных автором данных вытекает, что различия во времени и характере развития каталитической субъединицы аденилатциклазы, с одной стороны, и ее ответы на катехоламины, с другой, свидетельствуют о том, что комплекс рецептор-аденилатциклаза формируется в онтогенезе не как единое целое.

При изучении в онтогенезе роли мембранных липидов в установлении сопряжения рецепторов с аденилатциклазой было обнаружено, что в процессе развития у эмбрионов кур происходят снижение содержания холестерина и насыщения жирных кислот и повышения уровня ненасыщенных жирных кислот в составе липидов плазматических мембран. При этом уменьшение микровязкости в ходе развития коррелирует с увеличением реактивности комплекса рецептор- аденилатциклаза. Кроме того, отметим, что формирование другого компонента сопряжения рецепторов с аденилатциклазой - белка, связывающего гуаниловые кислоты (G-белок), завершается в целом на довольно поздних стадиях: в конце эмбрионального и начале постнатального периода, т. е. происходит позднее формирование самого рецептора и аденилатциклазы.

На основании экспериментальных данных можно предположить такую последовательность формирования в онтогенезе рецептор-эффекторной системы: на I этапе (ранний эмбриональный период) плазматическая мембрана структурно еще не сформирована, на ее поверхности отсутствуют рецепторные белки. Молекулы аденилатциклазы или совсем не связаны с плазматической мембраной, или еще не полностью в нее встроены из-за большой вязкости ее липидной фазы. На II этапе снижается вязкость липидного матрикса, что приводит к включению циклазы в мембрану. Параллельно начинается синтез мембранного белка. На III этапе развиваются сопрягающие компоненты (трансдукторная часть рецептора) и появляется возможность эффективного взаимодействия между рецептором и ферментом.Таким образом, можно считать, что комплекс рецептор-аденилатциклаза развивается не как единое целое: сначала формируются каталитический и регуляторный, затем рецепторный и, наконец, сопрягающий компоненты.

Несомненно, что большой интерес представляет анализ возрастных изменений функционирования данного комплекса в постнатальном периоде. Можно ожидать изменения его функционирования, так как хорошо известно, что с возрастом увеличивается микровязкость мембран; последнее сопровождается уменьшением активности аденилатциклазы.

Описанная гипотетическая схема имеет отношение только к рецепторам, сопряженным с аденилатциклазой, а сведений о молекулярных механизмах в онтогенезе других мембранных рецепторов мы пока не имеем. Сведения о филогенезе и онтогенезе цитозольных рецепторов физиологически активных веществ также ограничены.

У одноклеточных нет цитозольных рецепторов. У Tetrahymena не найдено цитозольных рецепторов для стероидных гормонов, хотя они проникают внутрь клетки. Считается, что действие стероидов на фагоцитирующую активность Tetrahymena и метаплазию амебы Maeglieria gruberi обусловлено взаимодействием гормонов с плазматическими мембранами.

На ранних этапах онтогенеза у позвоночных рецепторов для стероидов также не обнаружено; они появляются позднее. При снижении морфологического значения гормона число цитозольных рецепторов и их аффинитет могут уменьшаться.

Воздействие гормонов в неонатальный период может приводить к нарушению (деформации) цитозольных рецепторов. Так, однократное введение тестостерона в этот критический период удлиняет функционирование гипоталамуса у самок крыс. У позвоночных внутриклеточные рецепторы имеются как для стероидных, так и для белково-пептидных гормонов. Вместе с тем для гормонов обоих типов существуют рецепторы на плазматических мембранах. По-видимому, мембранные рецепторы (филогенетически и онтогенетически более молодые) играют адаптивную роль, а цитозольные рецепторы (филогенетически и онтогенетически более старые), характерные для высших животных, играют морфогенетическую роль и обеспечивают возможность регуляции хроматина.Одним из возможных путей возникновения цитозольных рецепторов является интернализация мембранных рецепторов.

По иммунологическим и физико-химическим свойствам мембранные и внутриклеточные рецепторы различаются между собой, что указывает на возможность деградации мембранных рецепторов при их интернализации. По-видимому, возникший на определенном этапе эволюции феномен интернализации рецепторов сыграл большую роль в совершенствовании структурно-функциональной регуляции живых существ, так как обеспечил возможность направленного и избирательного переноса информации внешней среды к геному.

Рассматривая геронтогенез рецепторов к физиологически активным веществам, отметим, что в литературе можно найти достаточно много данных о возрастных изменениях рецепторов для биогенных аминов и ряда гормонов.

Известно, что число бета-адренорецепторов лимфоцитов человека уменьшается при увеличении продолжительности жизни с 14 000 (24 года) до 8000 (81 год) на клетку. При этом с возрастом происходит снижение базального и стимулируемого изопреналином уровня активности аденилатциклазы, сопряженной с бета-адренорецепторами лимфоцитов. В мозжечке, но не в коре головного мозга также обнаружено снижение числа бета-адренорецепторов с увеличением возраста людей. В экспериментах на животных было выявлено уменьшение с возрастом релаксации изолированной аорты, опосредуемой бета-адренорецептором. Однако у крыс выявлено увеличение активности аде-нилатциклазы печени, сопряженной с бета-адренорецепторами.

Причиной уменьшения числа бета-адренорецепторов может быть повышение концентрации циркулирующих в крови катехоламинов, так как известно, что инкубация лимфоцитов молодых субъектов с высокими концентрациями норадреналина сопровождается снижением активности аденилатциклазы до того же уровня, который свойствен пожилым людям.

В пожилом возрасте частично снижается реакция на бета-адреноблокаторы и бета-адреномиметики, так как уменьшается количество бета-адренорецепторов. Ослабляются рефлекторные регуляторные реакции, опосредуемые через барорецепторы, поэтому лекарственные вещества, понижающие артериальное давление, чаще могут вызывать ортостатические гипотензивные реакции. У пожилых людей часто наблюдаются снижение церебрального кровотока и нарушение его авторегуляции при изменении артериального давления (особенно при гипертензии). Кроме того, в старости у многих людей повышается чувствительность к депрессантам центральной нервной системы. Это повышение обычно выражено при болезни Альцгеймера, что свидетельствует о роди холинергических синапсов, функция которых угнетена при указанном заболевании. У таких больных прием препаратов с антихолинергической активностью (например, антигистаминных средств) может привести к нарушению когнитивных функций.

Имеющиеся экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии изменений альфа-адренорецепторов с возрастом.

Анализ зависимости эффектов бензодиазе-пинов от возраста людей показал значительное учащение случаев побочного действия нитразепама, хлордиазепоксида, диазепама и флуразепама. При этом у пожилых людей по сравнению с молодыми выявлено увеличение числа рецепторов, связывающих 3Н-диазепам в гиппокампе. Однако число этих рецепторов в коре, полосатом теле, мозжечке и гипоталамусе у них было одинаковым. Дополнительные исследования в этом направлении должны дать более определенный ответ об участии бензодиазепиновых рецепторов в увеличении чувствительности людей к бензодиазепинам с возрастом.

Следует подчеркнуть, что при старении рецепторные изменения могут проявлять половые различия. При старении у мужчин связывающая способность имипраминовых рецепторов уменьшается, а у женщин она растет. Следовательно, есть все основания считать, что с возрастом возможны изменения чувствительности к трициклическим антидепрессантам, противоположные у мужчин и женщин.Другой иллюстрацией половых различий в геронтогенезе рецепторного аппарата может служить работа S. Mukherjee и соавт., в которой изучены особенности действия половых стероидных гормонов на синтез и посттрансляционные модификации белков в коре головного мозга мышей при старении.

Как известно, стероидные гормоны в клетках-мишенях связываются с цитозольными рецепторами и затем с многими коактиваторами: связывающим белком, отвечающим на циклический аденозинмонофосфат, коактиватором рецепторов стероидных гормонов, белком, ассоциированным с андрогенными рецепторами, корепрессором ядерного рецептора, активируя или ингибируя экспрессию гена-мишени, что в конечном итоге приводит к увеличению или уменьшению синтеза того или иного белка. При этом стероидные гормоны способны регулировать не только синтез, но и фосфорилирование белков. Обнаружено, что при старении происходит снижение включения b-метионина в белки коры головного мозга мышей-самцов, но не самок. После гонадэктомии включение b-метионина в белки уменьшалось у молодых (25-28 нед), но не у старых (54-58 нед) мышей обоего пола. Включение b-метионина в белки увеличивалось при введении самцам эстрадиола и при введении самкам эстрадиола или тестостерона.

Фосфорилирование белков головного мозга не зависело от возраста, но значительно уменьшалось после гонадэктомии у самцов. Тестостерон у гонадэктомированных животных восстанавливал уровень фосфорилирования белков у молодых мышей, но не влиял на этот процесс у старых мышей обоего пола. Эстрадиол также увеличивал фосфорилирование у самцов любого возраста и молодых самок, но не у старых самок.

Таким образом, существуют половые различия в геронтогенезе эффекторных систем рецепторного аппарата стероидных гормонов в головном мозге, ответственных за фосфорилирование белков и, следовательно, функции клеток и физиологической активности животных.

Рассматривая возможные механизмы ре-цепторных изменений с возрастом, логично предположить значительную роль в этом процессе нарушений обмена липидов в старости, ведущих к атеросклерозу. Подтверждением этому служат результаты, полученные в работе D.S. Heron и соавт. Они обнаружили значительное влияние подвижности липидов мембран головного мозга мышей на связывание серотонина. Это имеет большое значение для понимания не только механизмов функционирования серотониновых рецепторов, но и причин их неоднородности. В результате экспериментов было показано, что увеличение микровязкости (определяли по деполяризации флюоресценции липидного зонда 1,6-дифенил-1,3,5-гексатриена) синаптических мембран, обусловленное добавлением гемисукцината холестерина или стеариновой кислоты, приводит к повышению специфического связывания 3Н-серотонина в 5 раз. Связывание серотонина увеличивалось до тех пор, пока значение микровязкости не достигало 1,75 отн. ед., а затем уменьшалось при дальнейшем ее увеличении.

В то же время уменьшение микровязкости мембранных липидов при добавлении лецитина или линолеиновой кислоты сопровождалось небольшим, но заметным снижением связывания серотонина. Следовательно, связывающая способность серотониновых рецепторов зависит от их липидного микроокружения. Если предположить, что слабо- и сильносвязывающие участки серотонинового рецептора расположены на различных уровнях вертикальной оси рецепторной молекулы, то полученные D.S. Heron и соавт. данные указывают, что при обычных физиологических условиях доступные для связывания серотониновые рецепторы составляют около 20% имеющихся в мембране участков, способных связывать серотонин.

При увеличении микровязкости мембран может происходить вертикальное вытеснение сильносвязывающих участков серотонинового рецептора на поверхность мембраны и их вклад в общее связывание серотонина значительно повышается.

Связывание серотонина с рецепторами представляет собой лишь первый этап функционирования серотонинового рецептора. Один из возможных следующих этапов - активация ферментов (например, аденилатциклазы) - также зависит от подвижности липидов, причем с увеличением подвижности липидов активация серотонином аденилатциклазы увеличивается. Следовательно, общий ответ клетки-мишени определяется доступностью серотониновых рецепторов (она уменьшается при увеличении подвижности липидов) и активацией серотонином аденилатциклазы (она увеличивается при увеличении подвижности липидов). Ответ клетки будет максимальным в случае оптимальной микровязкости ее плазматических мембран.

Дополнительным свидетельством участия липидов в серотониновой рецепции служат данные о том, что серотониновый рецептор представляет собой комплекс белок-Са-липид. Из миоцитов были выделены ганглиозиды в комплексе с серотонином и меченым кальцием.

Образование этого комплекса способствует переходу кальция из водной фазы в липидную. В отсутствие ганглиозида серотонин не влияет на транспорт кальция, а нейраминидаза-фермент, разрушающий гликозидную связь между сиаловой кислотой и углеводом, и ЭДТА, связывающая кальций, в малых концентрациях резко снижает чувствительность миоцитов к серотонину.

В регуляции липидного обмена важное значение имеют рецепторы для липопротеинов низкой плотности, которые регулируются эстрогенами и андрогенами. Если о способности эстрадиола ингибировать развитие атеросклероза известно уже достаточно давно, то в отношении влияния андрогенов на этот процесс лишь недавно были получены аналогичные результаты. Согласно данным Р. Alexandersen и соавт., андрогены (в наибольшей степени тестостерона энантат) ингибируют развитие атеросклероза аорты у кастрированных кроликов, потребляющих холестерин.

В онтогенезе вследствие не известных пока причин могут возникать различные патологические изменения рецепторов, являющиеся ведущим патогенетическим звеном при ряде заболеваний в геронтологии. Примерами такой дисфункции служат синдром тестикулярной феминизации у мужчин, связанный с патологией рецепторов для дегидротестостерона, и наследственная гиперхолестеринемия, обусловленная дисфункцией рецепторов для липопротеинов низкой плотности.

Другой причиной дисфункции рецепторов могут быть аутоиммунные заболевания. В настоящее время известны случаи возникновения аутоантител против Н-холинорецепторов, бета-адренорецепторов, рецепторов дофамина, инсулина и тиреотропного гормона, которые стали причиной миастении, бронхиальной астмы, шизофрении, диабета и гипертиреоза соответственно.

Интересные данные были получены при изучении рецепторов эстрогенов остеобластов у женщин различного возраста. Оказалось, что при воздействии эстрадиола (0,1 нм) на эти клетки отмечается биохимический ответ (повышение уровня гидроксипролина) у женщин моложе 50 лет, но не у пожилых женщин (старше 50 лет). При этом уровень эстрогенных рецепторов альфа-типа в остеобластах молодых женщин был примерно в 2 раза ниже, чем у пожилых. Такое же увеличение содержания эстрогенных рецепторов наблюдалось в фибробластах кожи женщин при старении. Приведенные данные свидетельствуют о том, что при старении, во-первых, снижается способность рецепторов трансформировать молекулярные сигналы соответствующих лигандов, а во-вторых, количество самих рецепторов может увеличиваться в ответ на снижение уровня самих лигандов (дефицит эстрогенов, как известно, возникает после наступления менопаузы).

Поскольку можно считать, что в основе возрастного выключения репродуктивной функции и, следовательно, старения лежит не что иное, как повышение гипоталамического порога чувствительности к регулирующему влиянию стероидных половых гормонов, не исключено, что наиболее простым способом изменения порога чувствительности к действию гормонов будут изменение числа рецепторов в клетках соответствующего гипоталамического центра, например «полового центра» репродуктивной системы. При повышении концентрации стероидного гормона в крови происходит уменьшение числа гормональных рецепторов в клетке-мишени и соответственно чувствительность этой клетки уменьшается. Описанное явление наблюдается при физиологическом старении.

Таким образом, получается, что эволюционно возникшая способность клеток регулировать число рецепторов в зависимости от уровня внешних сигналов (стероидных гормонов) обеспечивает, с одной стороны, рост организма и наступление половой зрелости, а с другой - старение и смерть. Эта способность каждой отдельной клетки генетически запрограммирована. При изменении данной генетической программы могут возникнуть такие деформации в рецепторных системах, которые окажутся несовместимыми с жизнью. Примером такой деформации может служить активация ракового гена, который определяет продукцию так называемого трансформирующего белка. Выделенный из этих клеток трансформирующий фактор роста резко увеличиваетчисло инсулиновьгх рецепторов, а возникающая «инсулинизация» клетки необходима для ускоренного поступления глюкозь и аминокислот при злокачественном росте. По-видимому, при этом увеличивается число рецепторов не только для инсулина, но и для других гормонов. В частности, в мембранах раковьх клеток происходит накопление хорионического гонадотропина.

Приведенные сведения дают возможность считать, что геронтогенез рецепторов физиологически активных веществ в значительной степени определяется их онтогенезом вследствие существования феномена гормонального импринтинга (феномена запоминания на молекулярном уровне специфического сигнала гормона на ранней стадии онтогенеза, сопровождающегося формированием рецепторного аппарата). Геронтогенез рецепторов характеризуется разнообразными изменениями как узнающих частей рецепторов, так и их тарнсдукторных (G-белки) и эффекторных частей (аденилатциклаза, протеинкиназа и др.). Среди многих причин изменений мембранных рецепторов физиологически активных веществ при геронтогенезе наиболее общей и наиболее частой является возрастное нарушение обмена липидов при атеросклерозе.

Геронтогенез рецепторов имеет выраженные половые различия, что требует специальных дополнительных исследований. Целесообразность таких исследований обусловлена полученными в эксперименте сведениями о механизмах функционирования рецепторов, становлении лигандрецепторно-эффекторных взаимоотношений и их изменения в процессе геронтогенеза, часть из которых приведена в данной главе.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти