MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Иммунные процессы в старческом возрасте

фото Иммунные процессы в старческом возрасте
Физиологические процессы возрастной перестройки иммунной системы человека затрагивают несколько уровней. Среди них наиболее существенны:
• изменение функциональных свойств элементов стромы (клеточного микроокружения) иммунных органов, в которых происходят развитие и дифференцировка иммунокомпетентных клеток;
• снижение потенциальных свойств ранних предшественников, в первую очередь лимфоидных клеток;
• ограничение формирования противоантигенного разнообразия (репертуара) основных молекул иммунной системы (антиген-распознающих Т-клеточных рецепторов и антител) как ключевой функциональной характеристики приобретенного иммунитета с преобладанием молекул с аутоагрессивной направленностью;
• снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток, зависимой от внутренних (генные изменения) и внешних (цитокины и другие медиаторы) факторов;
• сужение клона иммунокомпетентных клеток, преимущественно при иммунном ответе на первичную иммунизацию;
• дисбаланс иммунорегуляторных механизмов с преобладанием иммуносупрессивных или аутоагрессивных компонентов;
• изменение молекулярных предпосылок запрограммированной клеточной гибели (апоптоза).

Клеточный иммунный ответ
Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют, что наиболее ранние возрастные изменения происходят в тимусзависимых иммунных функциях, которые следуют за инволюцией тимуса, с последующим изменением функции В-клеток.


Отмечается связь между инволюцией тимуса и возрастными перестройками в иммунной системе в целом.

Возрастная инволюция тимуса является физиологическим процессом и отличается от акцидентальной инволюции, происходящей, как правило, остро под влиянием различных факторов (радиация, глюкокортикоиды и др.). Применение глюкокортикоидов с лечебной целью может ускорять естественную инволюцию тимуса.

В процессе старения центральный орган иммунной системы тимус претерпевает глубокие дегенеративные изменения. Формирование тимуса, как известно, завершается к концу первой половины внутриутробного развития. Затем в тимусе никаких новых структур не образуется. Увеличивается масса органа, которая регламентируется возрастом человека и достигает 30-40 г к периоду полового созревания.


В дальнейшем вилочковая железа постепенно уменьшается до 10-13 г к 70-90 годам. Жировая ткань замещает специфические компоненты тимуса. Тимическая ткань, включающая функционирующие лимфоциты, полностью не исчезает.

Быстрый выход зрелых Т-лимфоцитов из тимуса, характерный для периода новорож-денности и раннего детского возраста, затем тормозится и крайне замедлен у стариков. Количественные и качественные изменения Т-клеток (нарушения пролиферативной активности, трансдукции активационного сигнала, чувствительности к цитокинам) и нарушение соотношения их иммунорегуляторных субпопуляций во многом являются следствием инволюции тимуса.

Неспособность микроокружения тимуса обеспечивать полноценную дифференцировку предшественников Т-клеток рассматривается как один из ключевых механизмов возрастной иммунопатологии. В многочисленных экспериментах с переносом клеток тимуса и стволовых костномозговых клеток от молодых старым мышам и наоборот показано, что нарушение иммунных функций у костномозговых химер, получивших трансплантат тимуса от старых животных, зависит от неспособности микроокружения тимуса обеспечивать развитие Т-клеток.

Отражением возрастных изменений, происходящих в тимусе и свидетельствующих о постепенной утрате гормонсинтезирующей функции клеток эпителия тимуса, является снижение концентрации тимических гормонов в сыворотке. Уровень тимозина, тимулина и других гормонов в циркуляции достигает максимума в раннем возрасте и затем постепенноснижается. После 40 лет в норме содержание гормонов резко падает, а при патологических состояниях этот процесс ускоряется. Имеется связь между уровнем гормонов тимуса в сыворотке, возрастом человека и развитием иммунопатологии, преимущественно по иммунодефицитному типу.

По мере старения тимуса изменяется относительное содержание клеток, вступающих в клеточный цикл. Показано, что у мышей в возрасте 1 мес около 50% тимоцитов находится в клеточном цикле, а к 2 годам (старые животные) число таких клеток составляет около 30%. В тимусе взрослых мышей остается около 2% максимального количества тимоцитов.

Постепенно уменьшается число коммитированных предшественников Т-лимфоцитов в костном мозге. Акцент на роль тимуса в инволюции иммунной системы в целом делается не случайно. В тимусе происходят процессы, имеющие принципиальное значение для формирования полноценной иммунной системы. В тимусе создается разнообразие репертуара антиген-распознающих Т-клеточных рецепторов на основе первоначально ограниченного набора так называемых зародышевых генов. В результате случайной перегруппировки (реаранжировки) продуктов V, D, J, C генов Т-клеточного рецептора формируется набор Т-клеток, способных распознавать любой существующий в природе антиген, в том числе и собственного организма. Для удаления Т-клеток с потенциальной возможностью реагирования против «своих» антигенов включается другой важный механизм - негативная и позитивная селекция.

В результате взаимодействия «аутоагрессив-ных» Т-клеток с пептидами «своих» антигенов, фиксированными через молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR) на поверхности антиген-представ-ляющих клеток тимуса, происходит элиминация таких Т-лимфоцитов (негативная селекция). Распознавание Т-клетками антигенного пептида, презентируемого антиген-представляющей клеткой, называют «феноменом двойного распознавания». Т-клетки, прошедшие этап негативной селекции, продолжают дальнейшее развитие (положительная селекция), мигрируют из тимуса на периферию, где выполняют функцию двойного распознавания.

Из тимуса на периферию поступают CD4 и CD8 Т-лимфоциты с основными функциями хелперных и цитотоксических клеток соответственно. Эти клетки обозначаются как «наивные», или необученные, так как они еще не взаимодействовали с чужеродными антигенами. Фенотипической характеристикой таких клеток является молекула CD45A. После взаимодействия с чужеродным антигеном формируется пул клеток памяти с фенотипом CD45R0.

В периферической крови новорожденных преобладают CD45RA Т-клетки. В ходе онтогенеза их уровень снижается и в старческом возрасте преобладают CD45R0 Т-лимфоциты с характеристиками клеток памяти. Увеличение пула Т-клеток памяти может привести к иммунным дисфункциям с повышенной выработкой определенных иммунорегуляторных цитокинов.

По мере старения тимуса данная функция постепено утрачивается. При этом в значительной мере сохраняется процесс внетимической дифференцировки Т-лимфоцитов. Развитие Т-клеток происходит в ряде структур, в частности ассоциированных со слизистыми оболочками, например в кишечнике. Однако Т-лимфоциты внетимической локализации ограничены в способности создавать разнообразие Т-клеточных рецепторов и отбраковывать клетки с аутоагрессивной направленностью. Пролиферативная активность Т-клеток старых людей снижена, что приводит к ограничению клональной экспансии и эффективного ответа на стимуляцию антигеном in vivo. Отмечается связь между повышенной смертностью и отсутствием адекватного ответа лимфоцитов на митогены (фитогемагглютинин) у здоровых людей старческого возраста. Пролифератив-ный ответ на митоген подавлен в большей степени.

Известно, что на митогены реагируют преимущественно наивные CD4+ CD45RA+ Т-лимфоциты. Уменьшение числа наивных CD4 Т-клеток у старых людей коррелирует со снижением пролиферации на митоген и выработки интерлейкина-2 (фактор роста лимфоцитов), необходимого для оптимального про-лиферативного ответа. Добавление экзогенного интерлейкина-2 не восстанавливает сниженный пролиферативный ответ наивных CD4 Т-клеток старых людей. Пролиферативный ответ на ми-тогены лимфоцитов долгожителей по амплитуде не отличается от пролиферации у 20-30-летних людей. Однако достижение пика пролиферации отсрочено на несколько суток.

Клиническим проявлением дефектности пролиферативной способности Т-клеток становится иммунная недостаточность с присущим ей набором инфекций. У человека количество Т-клеток в периферической крови начинает снижаться с 30-летнего возраста, относительно стабилизируется к 70 годам и вновь снижается после 80 лет. Абсолютные значения Т-лимфоцитов изменяются больше, чем относительные показатели. Соотношение иммунорегуляторных субпопуляций CD4/CD8 Т-клеток в периферической крови возрастает по мере старения. Также снижается уровень Т-лимфоцитов хелперов типа 1 (Th1; главный источник интерлейкина-2) и возрастает уровень Т-лимфоцитов хелперов типа 2 (Th2), регулирующих антителообразование, в том числе с аутоиммунной направленностью. С увеличением Т-клеток связывают нарастание числа иммуноглобулинпродуцирующих клеток в тканях и IgG, IgE, IgA в сыворотке. Интенсивный апоптоз зрелых Т-лимфоцитов рассматривается как одна из важнейших характеристик старения иммунной системы человека.

Антителообразование
Существенные возрастные количественные и качественные перестройки происходят в гуморальных иммунных процессах. Отклонения в В-клеточном звене иммунной системы старых людей связаны как с нарушением тимусзави-симых этапов иммунных процессов, так и с внутренней несостоятельностью В-лимфоцитов. Изменяется количество иммуноглобулинов и В-клеток, секретирующих антигенспецифиче-ские антитела. Больше нарушается функция антителообразующих клеток, вырабатывающих антитела класса IgG, по сравнению с IgM антителами, что отражает нарушение способности Т-клеток в переключении изотипа молекул антител.Абсолютные параметры общих иммуноглобулинов имеют тенденцию к повышению с возрастом. Вопреки бытующему мнению о том, что уровень В-лимфоцитов при старении не меняется, исследования, проведенные у заведомо здоровых людей, обнаружили существенное снижение с возрастом CD19+ В-клеток. Возрастную динамику числа В-клеток можно связать с изменением механизмов, которые определяют распределение лимфоцитов между кровью и тканями, и увеличением срока жизни В-лимфоцитов и плазматических клеток в фолликулах селезенки.

Известно, что с возрастом не только убывает масса лимфоидной ткани тимуса, но и происходят сдвиги в клеточном составе селезенки и лимфатических узлов, такие как снижение количества фолликулов, увеличение числа плазматических клеток и макрофагов. Нарушение с возрастом экспрессии молекул адгезии может влиять на способность В-лимфоцитов к рециркуляции. Изменение срока жизни В-клеток показано на модели лимфоцитов старых людей. Известно, что при старении снижается экспрессия Fas (CD95) рецептора, через который запускается этот процесс.

Качественные отклонения характеризуются перестройкой антительного репертуара в отношении специфичности, изотипа, аффинитета и идиотипа. Эти изменения могут иметь значение при более тяжелых инфекций у старых людей и особенно в снижении эффективности вакцинации.

Антителообразование на все практически важные вакцины (противогриппозная, противостолбнячная, против сальмонелл, пневмококков и т. д.) снижается с возрастом. Подавление выработки антител класса IgG (вторичный иммунный ответ) и высокоаффинных антител с протективными свойствами против бактериальных и ряда вирусных антигенов существенно для недостаточности иммунного ответа. Одной из особенностей гуморального иммунного ответа старых людей является повышение концентрации аутоантител, специфичных к аутоантигенам, ДНК, тиреоглобулину, иммуноглобулинам (ревматоидный фактор), характерным для многих типичных аутоиммунных заболеваний. По мере старения возрастает уровень аутоантиидиотипических антител.

Антителообразование в пожилом возрасте сопровождается нарушением клоноспецифической характеристики антител и возрастанием концентрации поликлональных аутоантител, что проявляется в увеличении частоты моноклональных иммуноглобулинов (доброкачественная парапротеинемия).

По мере старения организма снижается уровень так называемых естественных антител, например против стафилококков, сальмонелл и других патогенных микроорганизмов. В-лимфоциты могут подвергаться нерегулируемой поликлональной активации с утратой оптимального реагирования на конкретный антигенный стимул.

В сыворотке пожилых людей выявляется широкий спектр аутоантител, направленных против отдельных белков, компонентов клеточной поверхности, структур ядра. Около 50% старых людей имеют такие аутоантитела. Считается, что основной субпопуляцией В-клеток, вырабатывающих моноклональные аутоантитела, являются CD5+ В-клетки типа 1, отличающиеся от типичных В-клеток типа 2. CD5+ В-клетки, которым приписывают выработку аутоантител, составляют основной репертуар антителообразующих клеток в эмбриональный период. Их уровень в циркуляции возрастает при многих аутоиммунных заболеваниях взрослых и в процессе старения иммунной системы. В периферической крови здоровых взрослых людей они составляют менее 5% всех В-лимфоцитов.

Клеточные и гуморальные факторы естественного иммунитета
У старых людей нарушается функция макро-фагальных и нейтрофильных клеток. В частности, в возрасте 60-90 лет по сравнению с людьми 20-25 лет, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор не способен стимулировать гранулоциты к активации выработки супероксида, формировать поток ионов внутриклеточного кальция, усиливать клеточно-опосредованную антителозависимую цитотоксичность, подавление внутриклеточных паразитов. Нарушение этих функций антиген-представляющих клеток делает малоэффективными начальные этапы противоинфекционной защиты. Нарушается функция антиген-представляющих клеток во взаимодействии с Т-клетками и в запуске иммунного ответа. Особенно чувствительныстарые люди к нарушениям функции антиген-представляющих клеток легочной ткани (альвеолярные макрофаги, дендритные клетки), что повышает возможность инфицирования микобактериями и другими инфекционными агентами. Снижение фагоцитарной способности макрофагов и нейтрофилов сопровождается более слабым ответом на хемотаксические факторы.

Облако макрофагальные клетки способны к выработке провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактор некроза опухолей а в больших количествах и, таким образом, к поддержанию неадекватного воспалительного процесса в тканях. Дефектность взаимодействия антиген-пред-ставляющих клеток в отношении запуска антителообразования особенно отражается на эффективности вакцинации старых людей. В таких ситуациях положительный эффект дают комплексные вакцины, состоящие из антигенов возбудителя и иммуномодулятора. Примером может служить отечественная вакцина гриппол, разработанная в Институте иммунологии Минздрава РФ, включающая антигены вируса гриппа и иммуностимулятор полиоксидоний. Эта вакцина хорошо зарекомендовала себя при вакцинации пожилых людей против гриппа.

Популяция естественных клеток-киллеров, лизирующих клетки-мишени, модифицированные вирусом, опухолевые, мутантные клетки по механизму, не ограниченному главным комплексом гистосовместимости, изменяется с возрастом неоднозначно. При увеличении числа естественных клеток-киллеров экспрессирующих активационные маркеры (CD95- Fas и HLA-DR), их цитотоксичность может соответствовать активности естественных клеток-киллеров молодых людей. В то же время снижается активность в ответ на стимуляцию интерлейкином 2 и подавляется литический потенциал индивидуальных клеток, возможно, из-за снижения выработки инозитол (1,4,5)-трифосфата на стимуляцию (нарушение генерации вторичных мессенжеров и дизрегулиро-ванная активация). Повышенная активност-ь отдельных субпопуляций естественных клеток-киллеров (CD16+CD57 ) может служить компенсаторным защитным механизмом при дефиците Т-клеток.

Недостаток некоторых микроэлементов (цинк, магний, селен и др.) и витаминов (Е, С), важных для Т-клеточных иммунных реакций и фагоцитоза, приводит к повышенной чувствительности старых людей к бактериальным инфекциям. Дефицит белка связан со снижением пролиферативной активности лимфоцитов, выработки цитокинов, антительного ответа на некоторые вакцины.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти