MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Прионовые медленные инфекции и старение

Актуальность изучения медленных прионовых инфекций повысилась в связи с эпизоотией спонгиозной энцефалопатии крупного рогатого скота в 1980-90-х гг. Еще в начале века предполагали инфекционность данного заболевания, а в 1966 г. в эксперименте агент скрепи от овец был передан мышам. Существенный прогресс в изучении прионовых инфекций связан с работами нобелевского лауреата Д. Гайдушека.

В 1953 г. у аборигенов Новой Гвинеи было описано экзотическое заболевание людей «куру» с симптомами поражения центральной нервной системы (парезы, параличи, прогрессирующее слабоумие у детей и людей молодого возраста), приводящее к смерти в течение 3-9 мес. Заболеваемость и смертность в 35-тысячной популяции жителей Новой Гвинеи достигала 1-3%, за весь период наблюдения умерло более 2500 больных.


Эпидемия была связана с ритуальным каннибализмом, в результате чего инфекция передавалась алиментарным или контактным путем. Запрет каннибализма привел к ликвидации куру.

Исследования Д. Гайдушека продемонстрировали возможность экспериментальной передачи инфекции от умерших людей обезьянам и другим экспериментальным животным. Исследователю удалось доказать идентичность скрепи естественному течению куру у каннибалов и экспериментального куру.

В последующем в Европе у больных с подобной психоневрологической симптоматикой была доказана прионовая этиология болезни Крейтцфельда-Якоба. Заболевание известно в Европе более 100 лет. Болезнь Крейтцфельда-Якоба вызывает психоневрологические проявления, не поддается лечению, смерть наступает в течение 3-24 мес после появления первых симптомов.


Заболевание распространено повсеместно. Так, заболеваемость в Европе колеблется от 1 до 30 случаев на 1 000 000 населения. Среди 30 синонимов болезни Крейтцфельда-Якоба имеется предстарческий психоз. Кроме того, существует ряд заболеваний, сходных по патогенезу и клинике, инфекционность которых еще не доказана. К ним относят синдром Герстманна-Штреуслера-Шайнкера, фатальную семейную инсомнию и другие, которые ряд исследователей связывают с доминантно-наследуемыми прионовыми заболеваниями. Можно ожидать сообщений о появлении медленных инфекций в популяции новых видов животных. Эпидемиологическая практика показывает, что преодоление межвидовых барьеров сдерживается лишь степенью гомологии одного из доменов клеточного белка - аналога прионов.

Эпидемиология прионовых инфекций
Два нобелевских лауреата Д.К. Гайдушек, С. Прузинер и отечественный исследователь В.А. Зуев полагают, что прионовые инфекции распространялись от сельскохозяйственных животных к другим видам диких и домашних животных через пищевые добавки, например мясо-костную муку. Человеку заболевание передавалось алиментарным путем, через мясные продукты. Передача возбудителя от человека человеку происходила относительно редко (ятрогенно). Описаны случаи болезни Крейтцфельда-Якоба после пересадки трупной роговицы. Эксперты ВОЗ призвали к запрету пахименингса, хирургического материала из мозговой ткани человеческих трупов. Известно более 50 случаев болезни Крейтцфельда-Якоба после трансплантации пахименингса, который используется в различных процедурах, в том числе в нейрохирургии, при замене барабанной перепонки и даже при операциях на желчном пузыре.

Рекомендации ВОЗ запрещают использование крови или продуктов крови, полученных от лиц, которые перенесли определенные медицинские процедуры, сопряженные с высоким риском заражения возбудителем болезни Крейтцфельда- Якоба. Запрещается использование крови людей с семейным анамнезом, отягощенным по болезни Крейтцфельда-Якоба. Этот запрет распространяется на лиц, принимавших естественный гормон человеческого роста или другие гормоны гипофиза, а также не имеющих трансплантанты пахименингса. Человеческий гормон роста (из гипофиза трупов) применялся для лечения микросомии (карликовости) у детей с конца 1950 до 1985 г.

В настоящее время используется безопасный рекомбинантный гормон. Из 8000 пациентов, принимавших гипофизарный гормон роста в США, заболели болезнью Крейтцфельда-Якоба 16 человек, в Англии из 1900 - 19, во Франции из 1700 заболели 60 человек. Основной путь инфицирования людей алиментарный, через мясные продукты, полученные от животных с коровьим бешенством. Неизвестное ранее заболевание с неврологической симптоматикой у коров, приводящее к смерти, - спонгиозную энцефалопатию, или «болезнь бешеной коровы», стали регистрировать в Англии с 1985 г. Его прионовая природа подтвердилась, что указывало на эпидемическую опасность. Несмотря на профилактические меры, эпизоотия продолжала распространяться (Франция, Швейцария, Оман, Ирландия).

Есть сведения о 15 случаяхновой формы болезни Крейтцфельда-Якоба у людей, связанных с употреблением говядины, инфицированной возбудителем спонгиозной энцефалопатии. В ноябре 1989 г. правительство Англии законодательно запрещает использование «потрохов» в производстве продуктов для населения, кормов для животных и проводит ряд других жестких противоэпидемических мероприятий. Предполагают, что каждый год число вновь инфицированных людей после этого снижалось на 90 и более %. Однако инкубационный период инфекции длительный и сильно варьирует, реальное прогнозирование числа клинических случаев достаточно сложное. В 1996 г. было около 20 клинических случаев, каждые 2 года ожидается прирост в 2-2,5 раза. Прогнозируемое число заболевших и умерших от этой инфекции через 15-20 лет может составить более 100 000. В расчетах не принимают во внимание другие пути передачи инфекции, реальную эволюцию прионов в популяции человека и, главное, заболеваемость скота. Не учитывается также и генетический фон в популяции людей, как известно, существенно определяющий чувствительность к данной инфекции, хотя это обстоятельство может влиять на заболеваемость.

Этиология
Прион представляет собой сиалогликопро-теид, т. е. инфекционный белок, сходный по строению с амилоидом, накопление которого в клетках и тканях организма ведет к амилоидозу. У возбудителя нет нуклеиновой кислоты, т. е. генетического материала, необходимого для репродукции. В связи с этим прионы чрезвычайно устойчивы к большинству традиционных факторов дезинфекции, губительных для вирусов и микроорганизмов. Прионы устойчивы к кипячению (в течение 1 ч), высушиванию (до 2 лет), замораживанию (в 3 раза больше, чем известные вирусы), химической обработке, обработке спиртами, формальдегидом, кислотами, детергентами, а также к облучению ультрафиолетовыми лучами, воздействию ультразвуком, автоклавированию, гамма-излучению, гидролизу ферментами. Наиболее эффективны воздействия в дозах, денатурирующих и практически гидролизующих все белки. Иначе говоря, прион погибает последним из всего живого.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ прионы эффективно убивают:
• автоклавирование при 138°С (2 атм.) в течение 1 ч в вакууме;
• гидролизующие концентрации окислителей: минеральные кислоты, мочевина, фенол, гипохлориды;
• прожигание пламенем (инструментарий, металл).

Известные антимикробные средства не влияют на инфекционность прионов, а отсутствие эффективного иммунного ответа организма человека и животных на его введение не позволяет в настоящее время создать вакцины и сыворотки.

Обнаружение нормального человеческого белка, структурно напоминающего прионовый белок, картирование его гена (PRNP) на коротком плече хромосомы 20, создание трансгенных мышей, экспрессирующих мутированный PrP ген, составили новую главу в медицине и биологии. Нормальный белок, продукт гена PRNP, получил название PrPC, прионовый белок - PrPSc. Прионовый белок контагиозен независимо от происхождения. В эксперименте животные погибали как от инфекционных прионовых болезней, так и от инокуляции патологического материала из мозга больных с наследственными формами прионовых заболеваний.

Следовательно, прион является вариантом нормального белка мозга, вырабатывающимся нервными клетками и имеющим массу 35x1000 Кд. Описаны другие молекулярные формы прионов, представленные более короткими полипептидами с массой от 20x1000 до 31x1000 Кд, по-видимому, протео-литическими фрагментами предшественника. Эти фрагменты и представляют собой заразный белок-прион, способный проникать в клетку, направлять синтез естественного белка PrPC на инфекционно-активные прионы PrPSc. Патологическая изоформа образуется путем конформации или неизвестной химической реакции.

Полагают, что 1 молекула нормального белка PrPC соединяется с 1 молекулой попавшего во внутреннюю среду организма приона. Они образуют гетеродимерный промежуточный продукт, который трансформируется в 2 молекулы приона. В следующем цикле каждая из2 молекул приона соединяется с 1 молекулой нормального белка, давая начало 4 молекулам прионов. В последующих циклах продолжается экспоненциальный рост числа прионов. Они значительно обогащены пролином и глицином и содержат кластеры этих аминокислот, что позволяет отнести их к уникальным белкам, проявляющим способность к агрегации и образованию полимерных надмолекулярных структур, хорошо известных, например, для коллагена. Названные аминокислоты поддерживают в полипептидной цепи жесткую бета-структуру, которая определяет способность прионов к образованию внутриклеточных включений, морфологически проявляющихся типичным амилоидом.

Дополнительные замены приводят к драматическим изменениям альфа-спирализованных доменов, что вызывает усиление агрегативной активности прионов. Остатки лейцина и изо-лейцина на карбоксильном конце прионов коастера могут инициировать димеризацию и олигомеризацию прионов с последующим образованием амилоида. Агрегация прионов через бета-структурные домены напоминает упаковку вирусного капсида, когда множественные антипараллельные бета-тяжи формируют жестко структурированные гелеобразные слои. Этим и объясняется высокая температурная и протеолитическая устойчивость инфекционных прионов.

Инфекционные прионы гетерогенны и, по-видимому, в инициацию инфекционного процесса вовлечены димеры прионов, а амилоид становится проявлением уже далеко зашедшего инфекционного процесса, когда наблюдается прогрессирующее поражение нейронов и нарастает неврологическая симптоматика. Последние открытия подтверждают, что удивительная «игра» третичной структуры с переходом основных альфа-спиральных доменов в результате точечных замен или взаимодействия с другими макромолекулами в устойчивую бета-структуру и составляет основу патологии. Этот вывод важен для понимания одной из ведущих и наиболее привлекательных гипотез происхождения прионов в результате экологической катастрофы, вызванной неконтролируемым использованием пестицидов на основе фосфор-органических соединений. Вероятно, что фосфорорганические соединения модифицируютпутем фосфорилирования остатки треонина и серина (гидроксилсодержащих аминокислот) в структуре нормального белка РгР, вызывая изменение его агрегативных свойств, что и приводит к активации амилоидоза.

Данная гипотеза позволяет объяснить возможность «странных» фульминантных форм энцефалопатий у токсикоманов, которые нередко используют хлорофос и другие фосфорорганические препараты. Если данная гипотеза в отношении психических заболеваний токсикоманов окажется верной, то вывод из этого предположения потрясает: один вдох хлорофоса токсикоманом запускает убийственную цепочку молекулярных процессов, в конце которой из казалось бы невинных «шалостей» развивается тяжелый фатальный инфекционный процесс, а сам токсикоман может стать источником инфекционного агента.

Патогенез
Пока нет единого мнения о том, действует ли прион в клетке на гены, на механизмы, ответственные за синтез белка или на первичный продукт трансляции - белок-предшественник приона, направляя его превращение в инфекционный агент. В НИИ гриппа (Россия) открыто прямое взаимодействие прионов с ДНК, которое направлено на определенную область, контролирующую репликацию митохондриальной ДНК. Это позволило выяснить реальную природу дегенеративных процессов в мозге в условиях прогрессирующего амилоидоза. Как при многих других прогрессирующих неврологических заболеваниях, снижаются репликативные процессы в генерировании митохондрий и обеспечении энергетических основ деятельности нейронов. С учетом этих новых данных и следует, по-видимому, искать средства лечения и профилактики амилоидозов. Более того, ДНКили РНК-связывающие функции прионов позволяют сформулировать представления о молекулярных механизмах репродукции прионов в пораженных клетках.Согласно экспериментальным работам R.B. Wickner и соавт., выполненным на дрожжах, прионы являются естественными компонентами всех эукариотических клеток.

Известны две молекулярные формы: нативная (глобулярная), когда 4 основных альфа-спиральных домена организованы в плотную структуру вроде клубка, и развернутая. Первая форма способна активировать трансляцию собственной мРНК. Развернутая форма неактивна. Синтез приона сопровождается накоплением белка и неконтролируемой трансляцией матричной РНК, кодирующей клеточный прион. Такой механизм синтеза и накопления белка, вызывающего накопление внутриклеточных включений типа амилоида, не противоречит основным законам генетики и хорошо объясняет патогенез заболевания, а главное, длительность инкубационного периода. В данном случае отсутствует эффект «репликативного взрыва», свойственного большинству вирусных инфекций.

В экспериментах на животных установлено, что после внутримозгового заражения возбудителям болезни Крейтцфельда-Якоба прионы обнаруживаются в центральной нервной системе, лимфотических узлах, селезенке, тимусе, почках, печени, спинномозговой жидкости и в периферической крови, где размножаются в лимфоцитах. Патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе, а клинические проявления начинаются с 34-й недели. Все органы содержат до 10 млн. инфекционных единиц/гр, но, за исключением головного мозга, не претерпевают никаких патологических изменений. Максимум инфекционности достигается задолго до клинического заболевания (к 40-му дню), т. е. когда болезнь еще нельзя распознать и принять меры по профилактике и лечению. Селезенка и другие лимфоидные органы становятся основным местом ранней репликации прионов.

Согласно А. Aguzzi, прионы репродуцируются в селезенке и других лимфоидных органах и только затем по периферическим нервам достигают центральной нервной системы. Дендритные клетки лимфоидных органов являются пермиссивными для периферической репродукции прионов. Любая неврологическая симптоматика может стать проявлением вакуолизации и массовой гибели нейронов (основной механизм действия прионов на клеточном уровне) в любом отделе серого вещества мозга, а также сопутствующего разрастания глии (астроглиоз), гибели волокон белого вещества (лейкоспонгиоз).

Клиника прионовых инфекций разнообразна и включает симптомы одной или нескольких перечисленных групп:
• расстройства чувствительной сферы - потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств;
• нарушения двигательной сферы - параличи, нарушения ходьбы, равновесия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе дыхательных;
• нарушения психики с картиной типичного прогрессирующего предстарческого психоза - депрессия, сонливость, агрессивность, падение интеллекта вплоть до полного слабоумия, галлюцинации, фобии.

У человека известны 4 прионовые болезни: болезнь Крейтцфельда-Якоба, синдром Герстманна-Штреуслера-Шайнкера, фатальная семейная инсомния и куру. Куру и ятро-генная болезнь Крейтцфельда-Якоба передаются как инфекции; семейная форма болезни Крейтцфельда-Якоба, синдром Герстманна- Штреуслера-Шайнкера и фатальная семейная инсомния - как наследственные болезни, но 90% больных составляют спорадические случаи болезни Крейтцфельда-Якоба.

К настоящему времени обнаружено 15 мутаций PRNP, достоверно связанных с наследственными прионовыми заболеваниями. Мутации в кодонах 144,145, 178, 180, 200 и 210, а также восьмичленные аминокислотные повторы в кодонах 67 и 75 или 83 связаны с семейной болезнью Крейтцфельда-Якоба; мутации в кодонах 102, 105, 117, 198 и 217 - с синдромом Герстманна-Штреуслера-Шайнкера; в кодоне 178 - с фатальной семейной инсомнией. Все эти мутации предположительно вызывают конформационные превращения РгРс белка. При спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба не было обнаружено специфических мутаций РгР. Вместе с тем генетический полиморфизм в кодоне 129, кодирующем метионин и валин, может влиять на восприимчивость к инфекционным прионовым болезням.

Так, у части больных с ятрогенной болезнью Крейтцфельда-Якоба, возникшей в результате заражения через экстракт гормона роста, была выявлена гомозиготность по валину в кодоне 129 РгР, а при заражении в результате пересадки твердой мозговой оболочки выявляется гомозиготностькак по валину, так и по метионину. Вместе с тем гомозиготность по этому кодону связана с более ранним началом наследственных форм болезни Крейтцфельда-Якоба. Обращает на себя внимание, что гомозиготность по ме-тионину в кодоне 129 РгР зарегистрирована у всех 8 обследованных на этот предмет лиц в Англии, заболевших новым вариантом болезни Крейтцфельда-Якоба в период эпидемии трансмиссивной спонгиозной энцефалопатии коров. Между тем при спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба гомозиготность по ме-тионину отмечена у 78% больных (в нормальной популяции у 48%), гомозиготность по валину была в 10% наблюдений у больных и в контроле. Напротив, гетерозиготность (метионин/валин) в контроле отмечена у 42% обследованных, а у больных - в 12% случаев. Вероятно, гомозиготность по метионину в кодоне 129 при спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба может быть решающей, так как она указывает на генетические факторы спорадической формы болезни.

Спорадические случаи болезни Крейтцфельда-Якоба составляют основную массу прионовых болезней. Они регистрируются с частотой 1:1 000 000 в популяции. Неясно, возникают ли спорадические формы в результате редкой спонтанной конверсии природного типа РгРс в PrPSc или соматическая мутация РгР гена приводит к образованию мутантного РгР, который трансформируется в PrPSc. Альтернативное мнение утверждает, что прионы содержат скреписпецифическую нуклеиновую кислоту, люди с природным типом РгР генов резистентны к инфекции, а те, у которых имеются мутации РгР гена, высоковосприимчивы. Эта гипотеза должна объяснить, как чужеродный полинуклеотид мобилизует РгРс и стимулирует его конверсию в PrPSc.

Куру и ятрогенная форма болезни Крейтцфельда-Якоба представляют собой примеры инфекционных форм прионовых болезней, составляя около 5% их общего числа. Продромальные симптомы болезни Крейтцфельда-Якоба самой распространенной формы из указанной группы заболеваний неспецифичны и возникают примерно у 30% больных. Они включают астению, нарушения сна и аппетита, похудание, потерю либидо, нарушение внимания, памяти и мышления, изменения поведения. Первымипризнаками заболевания обычно становятся зрительные нарушения, головные боли и головокружения, неустойчивость и парестезии. У большинства больных заболевание развивается постепенно, реже - остро или подостро. Обычно болезнь начинается в возрасте 50-65 лет, несколько чаще болеют мужчины. Выделяют медленное прогрессирование на первых этапах и быстрое в финале; персистирующее прогрессирование; быстрое течение в начале болезни и более медленное в дальнейшем. Большинство больных умирают в течение 1-го года болезни, нередко болеют 2 года и более.

Для болезни Крейтцфельда-Якоба типичны подострая прогрессирующая деменция, миоклонии, периодические комплексы на ЭЭГ и нормальная спинномозговая жидкость. Возможны мозжечковые симптомы, нарушения зрительного восприятия, надъядерные глазодвигательные нарушения. На поздних стадиях развиваются припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения, переднероговые симптомы.

Новый вариант (ятрогенный) болезни Крейтц-фельда-Якоба имеет более раннее, чем обычно, начало. Возраст больных колеблется от 16 до 40 лет. Спорадическая болезнь Крейтцфельда-Якоба очень редка в возрасте до 40 лет (не более 2-3%). В связи с этим выявление 15 случаев нового варианта болезни в Англии и Франции дало основание отметить значительный всплеск частоты в молодом возрасте. При анализе PRNP гена не выявлено известных мутаций, указывающих на наследственный характер заболевания, так же как не отмечено потенциальных ятрогенных факторов. В связи с этим все случаи были отнесены к спорадическим.

Продромальные явления заключались в тревоге, депрессии, изменениях поведения; реже наблюдались парестезии в лице и конечностях. Спустя недели и месяцы присоединяются неврологические нарушения, в основном мозжечковые. На поздних этапах болезни отмечаются нарушения памяти деменция, миоклонии или хорея, реже пирамидные симптомы. На ЭЭГ нет изменений типичных для болезни Крейтцфельда-Якоба. Клинический диагноз обычно строится на основании деменции, миоклонуса и периодических электрических всплесков на ЭЭГ у нелихорадящего больного 60 лет и старше. Лихорадка, повышения скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз в крови или плеоцитоз в спинномозговой жидкостидолжны настораживать врача в отношении заболевания центральной нервной системы иной этиологии.

Обращают на себя внимание клинические и патоморфологические особенности при семейной болезни Крейтцфельда-Якоба, связанные с мутацией. Так, при мутации в кодоне 178 происходит замена аспартатовой аминокислоты на аспарагин, что клинически обозначается ранним началом болезни, относительно длительным течением (до 2 лет), нарушением памяти на ранних этапах, миоклонусом, отсутствием типичных изменений на ЭЭГ. В случаях мутации в кодоне 200 (замена глутаминовой кислоты на лизин) болезнь клинически схожа со спорадической болезнью Крейтцфельда-Якоба, но при морфологическом исследовании редко выявляются амилоидные бляшки.

При восьмичленных аминокислотных повторах отмечаются раннее начало (25-35 лет), асоциальное поведение, нарушения речи, координации движений и когнитивных функций, редко миоклонус и изменения на ЭЭГ; с увеличением числа повторов нарастает тяжесть клинических и морфологических изменений (при вставке с 10-11 повторами нарушения минимальны, при 12 повторах - картина напоминает спорадическую форму, при 13 и 14 повторах картина схожа с синдромом Герстманна-Штреуслера-Шайнкера. Описано 2 случая атипичной болезни Крейтцфельда-Якоба в разных семьях с мутацией в кодоне 180 (замена валина на изолейцин), в одном из которых обнаружена и гетерозиготность по кодону 129. Клинически отмечались позднее начало, деменция, акинетический мутизм, характерных изменений на ЭЭГ не было. По-видимому, следует ожидать появления повторных случаев болезни в этих семьях.

В документированных случаях передачи болезни Крейтцфельда-Якоба людям инкубационный период колебался от 1,5 до 2 лет. При ятрогенной передаче (инфицированные инструменты, пахименингс) инкубационный период увеличивался до 10 лет. При лечении гормоном роста и гонадотропином инкубационный период колебался от 4 до 30 лет.

Синдром Герстманна-Штреуслера-Шайнкера с самого начала описан как семейное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. В популяции оно регистрируется с частотой 1 случай на 10 000 000 населения. Болезнь начинается на 3-м или 4-м десятилетии жизни и продолжается в среднем 5 лет. Начальными симптомами являются мозжечковые нарушения, позже присоединяется деменция, которая иногда может и не проявляться. В развернутой стадии болезни преобладают мозжечковые симптомы, но в некоторых семьях ведущими признаками могут быть экстрапирамидные нарушения, в других - параличи взора, глухота и слепота. Сухожильные рефлексы на ногах отсутствуют, есть разгибательные патологические знаки. Миоклонии редки.

Большинство генетических подтипов синдрома имеют замену пролина на лейцин в кодоне 102 РгР гена. Клинически это проявляется мозжечковой атаксией, миоклониями, афазией, аграфией, агнозией, пирамидными парезами, амиотрофиями, фасцикуляциями, деменция развивается поздно. Морфологически отмечаются амилоидные бляшки, негрубые спонгиоформные изменения, атрофия проводниковых систем спинного мозга и мозгового ствола, а также подкорковых ядер. Мутация в кодоне 105 (замена пролина на лейцин) зарегистрирована в Японии. У этих больных определяются спастический парапарез, эмоциональная слабость, морфологически - амилоидные бляшки в церебральной коре, реже в мозжечке и подкорковых ядрах, грубый глиоз. Замена аланина на валин в кодоне 117 отмечена в азиатской семье и в американской семье германского происхождения.

В этих семьях с каждым поколением нарастала выраженность психических нарушений, пирамидной недостаточности и морфологических проявлений (амилоидные бляшки, нейрональная дегенерация, умеренные спонгиоформные изменения). Описана мутация в кодоне 198 (замена фенилаланина на серин) у членов семьи из Индианы. Клинически это проявлялось деменцией, атаксией, паркинсонизмом, параличом взора на ранней стадии болезни; морфологически - амилоидными бляшками, нейрофибриллярными сплетениями, легкими спонгиоформными изменениями. Мутация в кодоне 217 (замена глутамина на аргинин) описана в шведской семье, где клинически определялась деменция, позже развивались атаксия, дисфагия, спутанность; морфологически - нейрофибриллярные сплетения внеокортексе, амилоидные бляшки в церебральной и мозжечковой коре.

Фатальная семейная инсомния - аутосомно-доминантное заболевание с прогрессирующей бессонницей, симпатической гиперактивностью (гипертензией, гипертермией, гипергидрозом, тахикардией), тремором, атаксией, гиперрефлексией, миоклониями, нарушениями внимания, памяти, дезориентацией, галлюцинациями. У этих больных нарушены циркадианные ритмы секреции мелатонина, пролактина и гормона роста; секреция адренокортикотронного гормона снижена, кортизола - повышена. У всех описанных к настоящему времени 15 больных из 5 итальянских и итало-американских семей выявлена мутация в кодоне 178. Та же мутация описана и при семейной болезни Крейтцфельда-Якоба. Два различных по фенотипу заболевания связаны с одной патогенной мутацией с общим полиморфизмом в кодоне 129. При фатальной семейной инсомнии РгР аллель с метионином в кодоне 129 и аспарагином в кодоне 178 был обнаружен у всех больных. РгР аллель с валином в кодоне 129 и аспарагином в кодоне 178 определялся у 15 больных семейной болезнью Крейтцфельда-Якоба из 6 семейств.

Клиническая картина куру характеризуется атаксией, тремором, деменцией. Смерть наступает через 12 мес. Это заболевание представляет исторический интерес, поскольку традиции каннибализма среди племен восточных высокогорий Новой Гвинеи исчезли.

Разнообразие проявлений прионовых заболеваний ставит вопрос о существовании различных линий прионов. Это предположение вытекает не только из многогранности клинических синдромов, но и из разной продолжительности инкубационных периодов и различной патоморфологической картиной заболеваний. Для объяснения этого обстоятельства предложены две гипотезы.

Первая утверждает, что соответствующая специфическая информация кодируется третичной и четвертичной структурами PrPSc. Так как в процесс размножения прионов включается образование промежуточного продукта, т. е. комплекса РгРс/PrPSc, можно предположить, что специфическая для линии (изолята) информация содержится в третичной структуре PrPSc. Однако эта гипотеза подразумевает, что число различных конформаций PrPSc достаточно ограничено.Вторая гипотеза предполагает, что различие прионов происходит из гликоформ PrPSc. Эта гипотеза более привлекательна, так как различий PrPSc гликоформ достаточно для объяснения большого числа линий прионов, и к размножению определенного изолята прионов может привести синтез молекул PrPSc в пределах ограниченной субпопуляции клеток.

Эта гипотеза не только поддерживается рядом экспериментальных наблюдений, но и объясняет, как каждый прионовый изолят проявляет свои специфические черты: инкубационный период, особенности патоморфологических изменений и накопление PrPSc. И.А. Завалишин и соавт. инокулировали материал от больных болезнью Крейтцфельда-Якоба и пациентов с синдромом Герстманна-Штреуслера-Шайнкера (сыворотка и сгусток крови) в перевиваемую культуру невриномы гассерова узла крысы. Материал пассировали. На 5-м пассаже проводилось морфологическое исследование культуры.

Изменения митотического индекса, определяемые при инфицировании клеток невриномы гассерова узла крысы агентами указанных заболеваний, были различны; в обоих случаях митотический индекс повышался, но при инфицировании агентом синдрома Герстманна- Штреуслера-Шайнкера начальное падение индекса на 1-е сутки роста культуры сменялось его повышением с максимумом к 3-4-м суткам роста, а при инфицировании клеток агентом болезни Крейтцфельда-Якоба митотический индекс повышался уже в 1-е сутки роста культуры и снижался к 3-4-м суткам. Можно полагать, что отмеченные различия изменения митотического индекса связаны с различным количеством агента, а также с особенностями реакции клеток невриномы гассерова узла крысы на инфицирование этими двумя, по-видимому, в чем-то различными агентами.

Диагностика прионовых инфекций долго была постмортальной, описывали в основном патологические изменения в тканях организма, в том числе и амилоидные стержни, свойственные другим заболеваниям, например болезни Альцгеймера. По-видимому, это крупные агрегаты возбудителя. Их обнаружение указывает на сходство природы амилоидозов и определяет метод их диагностики - окраску биологических тканей кислыми красителями (конго красный), с покрашиванием амилоида (золотисто-зеленоедвойное лучепреломление), хотя способ не относится к высокоспецифическим и недостаточно чувствителен в отношении диагностики заболевания. Прижизненно возможна окраска биоптата Конго красным.

Методы диагностики включают:
• заражение лабораторных животных (грызунов и приматов);
• гистохимические методы - окраску срезов Конго красным;
• патогистологическую биопсию мозга, микроскопию срезов;
• электронную микроскопию - изучение отпечатков мозга в сочетании с обработкой протеолитическими дерматами;
• иммунофлюоресценцию;
• иммуноблоттинг с моноклональными антителами;
• инфракрасную спектроскопию с красителями;
• цепную полимеразную реакцию с подтверждением ДНК-аффинными зондами;
• аффинный биочип и биосенсор;
• прижизненную электроэнцефалографию;
• диагностику по клинической симптоматике;
• экспресс-диагностику - биопсию лимфатических узлов с окраской биоптата на амилоид.

Наиболее активно в настоящее время используют классические морфологические методы с окраской амилоида Конго красным. Метод нельзя использовать в массовом скрининге. Для этой цели были разработаны методы иммуноблоттинга с применением моноклональных антител. Моноклональные антитела 3F4 использованы для идентификации нового варианта прионов у больных болезнью Крейтцфельда-Якоба. Антитела позволяют выявлять типичные формы РгР с молекулярной массой более 30 кД и новый вариант около 22 кД. Столь специфичные моноклональные антитела позволяют разработать и иммуноферментный анализ с высокой производительностью, необходимой для массовых обследований.

Уникальные свойства отдельных доменов белкаприона позволяют рассматривать и исследовать возможность относительно простой и однозначной идентификации белка в протеолизованных смесях, основанной на аффинном взаимодействии со специально сконструированными лигандами. Это легкопозволит перейти к конструированию биочипов. В разработке диагностических средств на прионы отсутствуют подходы к созданию средств ранней диагностики. Трудности ранней диагностики связаны с тем, что начальной молекулярной формой прионов, инициирующей олигомеризацию амилоида, являются гетеродимеры, включающие нативные и мутантные формы полипептидов. Поэтому в связи с этим специфический метод выявления димеров остается ключевой задачей ранней диагностики латентной инфекции.

Профилактические мероприятия против прионовых инфекций могут быть направлены на возбудитель, пути и механизмы заражения, на источник инфекции (в данном случае это больной), на восприимчивый организм. Возможности воздействия на возбудитель достаточно ограничены. Кроме этого, в России до сих пор не получено данных по изоляции возбудителя и какие-либо его характеристики что затрудняет как диагностику, так и профилактику этой инфекции. Направления профилактики можно сформулировать общими рекомендациями, ориентируясь на предписания ВОЗ; как профилактику эпизоотического распространения, профилактику болезни Крейтцфельда-Якоба, профилактику эпидемического распространения болезни Крейтцфельда-Якоба.

При профилактике передачи заболевания от больных животных здоровым следует учитывать, что пути и механизмы передачи болезни между животными не выяснены окончательно. Предполагается алиментарное заражение через костную муку или контактная передача на пастбищах. Соответственно меры сводятся к нейтрализации приона (автоклавирование при 138°С в течение 1 ч), при изготовлении любых кормовых продуктов из тканей сельскохозяйственных животных и к разобщению здоровых, больных и зараженных животных, к уничтожению заболевших животных.

Считают, что мозг и лимфоидную ткань больных животных ни в коем случае не следует употреблять в пищу. Эти ткани, например в Великобритании, не допускаются к экспорту. Поскольку продемонстрирована инфекцион-ность и иных тканей, ВОЗ и ЕЭС запрещают использование мяса больных копов.

Профилактика эпидемии болезни Крейтцфельда-Якоба в популяции сходна, но менее определена. Необходима как диагностика и учет случаев этой болезни, так и формирование взглядов на природу многих психоневрологических заболеваний как на предположительно инфекционную. Среди путей передачи достоверен и поддается профилактике путь, связанный с медицинскими манипуляциями. Весь инструментарий хирургов и патологоанатомов, особенно в случаях пресенильных психозов, должен рассматриваться как заразный и дезинфицироваться, например, гипохлоритом натрия. Необходимо помнить об устойчивости прионов к традиционным дезинфектантам, в частности к формалину.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти