MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Атеросклероз: значимость проблемы

фото Атеросклероз: значимость проблемы
Атеросклероз (от греч. ather - кашицеобразная масса и лат. scleros - утолщение) - хроническое заболевание, которое в соответствии с современными представлениями характеризуется прогрессирующим поражением крупных артерий эластического (аорта, ветви ее дуги) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов.

Заболевание возникает в результате воздействия многих факторов и сопровождается накоплением в определенных участках стенки артерии липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток, появлением макрофагов, образованием большого количества матрикса соединительной ткани и кальцификацией.

Различают несколько видов атеросклеротических изменений сосудов, которые можно считать этапами атерогенеза:
• жировые пятна или полоски, не возвышающиеся над поверхностью интимы, содержащие наполненные липидами макрофаги, Т-лимфоциты и небольшое количество гладкомышечных клеток, а также пенистые клетки, в которых присутствуют холестерин и его эфиры, транспортируемые из плазмы крови через эндотелиальные клетки с помощью липопротеинов;
• диффузное утолщение интимы в результате увеличения количества гладкомышечных клеток, включенных в соединительную ткань, отдельные участки которой также содержат липиды, макрофаги и Т-лимфоциты;
• фиброзные бляшки - овальные или округлые образования, неоднородные по составу, содержащие большое количество липидов, гладкомышечных клеток, макрофагов, Т-лимфоцитов, протеогликанов, коллагено-вых фибрилл и других элементов соединительной ткани;
• фиброзные бляшки с различного рода «осложнениями» (надрывы поверхности, изъязвления, кровоизлияния, наложения тромботических масс и др.) и отложением солей кальция (кальциноз).

Выступая в просвет сосуда, бляшкообразные утолщения интимы, нередко сливающиеся в бугристые поля, приводят к постепенной деформации и сужению просвета сосуда, вызывая тем самым хроническую и со временем прогрессирующую недостаточность кровоснабжения тканей, что проявляется нарастанием дистрофических, некробиотических и склеротических процессов.


Нередко происходит острая окклюзия просвета артерии тромбом, формирующемся на поверхности «осложненной» атеросклеротической бляшки, следствием чего становится некроз (инфаркт) части органа, соответствующей зоне васкуляризации пораженной артерии.

Наиболее часто атеросклеротические изменения локализуются в грудном и брюшном отделах аорты, в местах отхождения от нее крупных артерий, в брахиоцефальных ветвях дуги аорты, в извитых участках артериальных сосудов, в начальном отделе левой и в правой коронарных артерий, в общей и внутренней сонных, базилярных и мозговых артериях, в сосудах почек, в мезентериальных артериях, а у курильщиков - особенно в сосудах нижних конечностей.

Обычно атеросклероз в его манифестирующей форме встречается у мужчин в возрасте 50-60 лет и у женщин старше 60 лет. Эти эпидемиологические особенности распространенности и высокая смертность пожилых от сердечно-сосудистых и церебрососудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, определяют значимость атеросклероза для геронтологии и гериатрии. Так, в России ежегодно регистрируется 15-17 млн пациентов с заболеваниями, большая часть которых обусловлена атеросклерозом. В первую очередь это относится к ишемической болезни сердца, цереброваскулярным заболеваниям, инфаркту миокарда и поражению периферических артерий, заболеваемость которыми увеличивается с возрастом.

Социально-экономический ущерб от этих заболеваний очевиден.


На их долю приходится 40% всех случаев инвалидности, ежегодная потеря государством около 30 млрд рублей и, помимо этого, существенное ограничение социальных, материальных и интеллектуально-психических возможностей лиц старших возрастных групп.

Несмотря на более чем полуторавековое изучение патоморфоза, полного понимания механизма атеросклеротического процесса до сих пор нет. Не вполне выяснены неимоверно сложные причины, характер и особенности па-томорфоза атеросклероза, его связь с возрастом и старением организма.

Из исторических сведений, приводимых в кагштальных трудах А.Л. Мясникова, И.В. Давыдовского и др., следует, что морфологические изменения типа артериосклероза были впервые описаны более 200 лет назад Морганьи, а позже Крювелье (Cruveilher). Термин «артериосклероз», которым обозначалось утолщение и уплотнение стенок артерий, был введен Лобштейном в 1835 г. С середины XIX в., т. е. задолго до разделения понятий «артериосклероз» и «атеросклероз», были выдвинуты и до сих пор активно обсуждаются две различные точки зрения на сущность патологического процесса.

Теория, принадлежащая Рокитанскому, связывала сущность болезни с так называемыми дискразиями крови, т.


е. с выпадением на стенках артерий «кровяного фибрина» с развитием «фибринозных кризов». Теория Рокитанского, утверждая роль отложения определенных веществ крови в сосудистой стенке, позволила сформулировать ведущую роль жировых веществ и белков (ли-попротеинов) плазмы крови, накапливающихся в интиме сосудов.

Другая теория, выдвинутая Р. Вирховым и противостоящая взглядам Рокитанского, связывала возникновение патологического процесса с «нутритивным» раздражением и нарушением питания интимы сосуда, а последующее его прогрессирование с набуханием интимы, ее белковой и жировой дегенерацией вплоть до образования атероматозных масс. Процессы «ирритации» и «дегенерации» Вирхов рассматривал как две последовательные стадии единого патологического процесса «паренхиматозного воспаления» сосудистой стенки.

Представления Р. Вирхова в самое последнее время получили не только подтверждение, но и интенсивное развитие. Подход Р. Вирхова, постулирующий первичность изменений сосудистой стенки, позволил выдвинуть современную гипотезу о роли повреждения эндотелия в атерогенезе и значении иммунного воспаления в сосудистой стенке, развивающихся под влиянием разнообразных агентов, в том числе инфекционно-вирусной и токсической природы.

Конгейм, развивая идеи Р. Вирхова о «нутритивном раздражении» и последующей «дегенерации» сосудистых стенок, связывал артериосклероз с хроническим воспалением и разрастанием соединительной ткани, сопровождающимися вторичной жировой дегенерацией и отложением солей кальция во внутренней оболочке сосудов.

Приблизительно в тот же период закладываются основы концепции, связывающей формирование артериосклероза с возрастом. Так, Durant-Fardell впервые рассматривал артериосклероз как возрастной феномен организации сосудистой стенки.

Тома считал характерным признаком артериосклероза компенсаторное утолщение интимы из-за «изнашивания» сосудистой стенки и «ангиомаляции». В работах Иореса подчеркивалась роль ожирения интимы, с одной стороны, и ее эластической соединительнотканной гипертрофии - с другой, как ранних и наиболее постоянных проявлений болезни.

Маршанда ввел термин «атеросклероз» для обозначения патологии сосудов, которая сопровождается накоплением жира в интиме артерий и явлениями собственно склероза. Маршанда ввел термин «атероматоз» для обозначения скопления жира в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий.

Расширению представлений об «атеросклерозе» способствовали работы Ашофа, посвященные «жировой дегенерации» интимы как первичной основе патологического процесса, а также исследования Адами, Виндауса и Кавамура, морфологически доказавших принадлежность жиров, накапливающихся при атеросклерозе в стенках сосудов, к двоякопреломляющим жирам, а именно к холестерину и его эфирам.

В исследованиях Н.Н. Аничкова, С.С. Халатова была экспериментально обоснована так называемая холестериновая или инфильтративная теория, согласно которой атеросклероз формируется в результате отложения эфиров холестерина в неизмененной стенке сосуда.

Результаты этих исследований в последующем были подтверждены Ваккером и Хуком. Создание отечественными патологами модели экспериментального холестеринового атеросклероза на протяжении нескольких десятков лет послужило методической основой разработки многих сторон учения об атеросклерозе.

Эти работы составили экспериментальную базу для превентивной и лечебной коррекции повышенного уровня холестерина у больных атеросклерозом. К началу 1960-х годов представления о морфогенезе атеросклероза настолько расширились, что уже не могли быть в полной мере объяснены инфильтративной холестериновой теорией, в соответствии с которой казалась неизбежной корреляция между питанием и развитием атеросклероза. Строгого параллелизма между питанием с повышенным уровнем холестерина крови (гиперхолестеринемия), частотой и выраженностью атеросклероза не обнаружено. Атеросклероз может возникать и бурно развиваться у истощенных людей и отсутствовать у упитанных. Оставался, а в определенной степени и до сих пор остается неясным вопрос о том, почему в одних случаях при клинически выраженных проявлениях атеросклероза количество холестерина в крови не увеличено, а в других случаях при его повышенном содержании атеросклероз не развивается.

Хотя роль холестерина как экзогенного, получаемого с пищей в виде животных жиров, так и эндогенного, т. е. синтезируемого в организме, не оспаривалась, большее значение стали придавать не количеству холестерина в плазме крови, а его качественным изменениям, нарушениям его соотношений с другими липидами и белками. Исходя из этих представлений, А.Л. Мясников предложил нервно-метаболическую теорию, согласно которой в основе атеросклероза как болезни, тесно связанной с возрастом, лежат нарушения нервно-эндокринной регуляции белково-липидного обмена, развивающиеся, в частности, в результате накапливающегося с годами нервного (психоэмоционального) напряжения.

В течении атеросклероза А.Л. Мясников предложил условно выделять ишемическую, тромбонекротическую и склеротическую стадии.В последующем в изучении атерогенеза все большее внимание уделяется особенностям обмена липопротеинов (гиперлипидемии, дис-липидемии), которые развиваются из-за изменения метаболизма и транспорта жиров и жиробелковых комплексов на фоне структурно-функциональных нарушений внутренней оболочки артерий.

В соответствии с этими представлениями дислипопротеидемии с повышением содержания холестерина, входящего в состав липопротеидов низкой и очень низкой плотности, и соответственно общего холестерина и триглицеридов рассматриваются в качестве главных атерогенных факторов. В отличие от них липопротеиды высокой плотности, будучи антиатерогенными, захватывая холестерин из периферических клеток и транспортируя его в печень, осуществляют элиминацию холестерина из организма.

Это нашло отражение в классификации гиперлипидемии, предложенной D.S. Frederickson и соавт., которая в 1979 г. была одобрена экспертами ВОЗ. Наряду с активным изучением атеросклероза в соответствии с «холестериновыми» и «липопротеидными» представлениями во второй половине 1960-х годов появился взгляд на атеросклероз как на возрастную проблему. Наиболее обоснованно и последовательно эту позицию выдвигал и отстаивал И.В. Давыдовский. Развивая концепцию, впервые сформулированную Durant-Fardel, И.В. Давыщовский опирался на работу Duff и Vernant, считавших атеросклероз «наиболее значительным проявлением или даже признаком старения». И.В. Давыщовский полагал, что первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, заложен в самой сосудистой стенке, изменяющейся с возрастом. Атерогенез он рассматривал как «функцию старения» и как процесс, «детерминированный возрастом».

Продолжающееся на протяжении жизни развитие приспособительных структурных преобразований артериальной системы соответственно возрастным функциональным и гемодинамическим изменениям И.В. Давыдовский ассоциировал с «геронтобиозом». Он был склонен полагать, что «проблема атеросклероза по существу относится к проблемам геронтологии». Другими словами, атеросклероз - это «природно-видовое возрастное явление, сопряженное с атрофией, деструкцией брадитрофных тканей артерий, пониженным метаболизмом и все возрастающей проницаемостью, особенно для крупномолекулярных белков плазмы, в частности фибриногена».

Сущность атеросклероза по И.В. Давыдовскому не только и даже не столько заключена в общих обменных сдвигах в организме, сколько является «производным структурных, физиологических и химических превращений субстрата артериальной стенки, сопряженных с возрастом».

И.В. Давыщовский считал, что плазморрагические, фибринолитические и фибринопластические процессы, происходящие в сосудистой стенке, составляют «генетическую триаду при атеросклерозе», являясь его «инициаторами и основными двигателями».

Эта триада оказывается физиологически тесно связанной не только с активностью фибри-нолитической и противосвертывающей систем крови и сосудистой стенки, но и с «ферментативной активностью лейкоцитов, гистиоцитов, макрофагов и тучных клеток».

Особое внимание И.В. Давыдовский обращал на «динамическое единство этой системы и факторов проницаемости», конкретным выражением чего становится «постоянно идущий микротромбоз (пристеночный, внутристеночный) с последующим его фибринолизом и фиброплазией». С возрастом, по мнению И.В. Давыдовского, по мере нарастания приспособительной гиперплазии интимы, изменений кровотока, артериального давления и спада активности ферментов балансирование процессов свертывания и фибринолиза «сопровождается сдвигами то в сторону фибринолиза, облегчающего проницаемость вплоть до геморрагий, то в направлении тромбообразования в микро-, а нередко и в макроего выражении».

Одновременно с этим И.В. Давыдовский подчеркивал, что «индивидуальные, генетические, экологические факторы, образ жизни и ее продолжительность лежат в основе большого разнообразия морфологических и клинических проявлений атеросклероза». Эти высказывания, по мнению В.С. Жданова, А.М. Вихерта, выражают активную позицию И.В. Давыдовского, определяющую не только возможность и необходимость корригирующих воздействий на течение атеросклеротического процесса, но и направление такого воздействия прежде всего на «субстрат стенки артерий».

Совершенно необоснованно полагать, что представления И.В. Давыдовского формировали в сознании врачей некую пассивность в отношении предупреждения и сдерживания прогрессирования атеросклеротического процесса. Скорее наоборот, когда на основе исключительно «холестериновой модели», пытаясь объяснить все многообразие проявлений атерогенеза, И.В. Давыдовский настоятельно указывал на необходимость «комплексного изучения самой артериальной стенки, т. е. ткани артерий, изучения последних в аспекте функции кровотока, проницаемости и, наконец, в аспекте органных корреляций (атеросклероз артерий сердца, мозга, кишечника, конечностей и т. д.) и целостного организма».

Последующие исследования во многом подтверждают научную прозорливость, глубину и обоснованность воззрений И.В. Давыдовского, рассматривающего атеросклероз прежде всего с общебиологических позиций приспособительно-структурных преобразований сосудистой системы.

Несмотря на критику, которой в свое время подверглись взгляды И.В. Давыдовского на ведущую роль возрастных изменений (или старения) сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза, идеи, сформулированные им, сыграли большую роль в современной трактовке ряда позиций, принципиальных для геронтологии и гериатрии. Прежде всего это относится к взаимосвязи атеросклероза и возраста, роли изменений, происходящих в самой сосудистой стенке, значению нелипидогенных механизмов в атерогенезе, установлению системности и полиорганности атеросклеротических поражений и др.

Так, еще А.Л. Мясников, отличая атеросклероз как болезнь от процесса старческой инволюции и считая атеросклероз отнюдь не проявлением старения организма, признавал несомненное предрасположение лиц пожилого возраста к атеросклерозу, распространенность которого резко возрастает в 5-6-м десятилетиях жизни.Взаимосвязь атеросклероза и возраста подтверждена изучением «долевого участия возраста в развитии заболевания», приведенного В.С. Ждановым, А.М. Вихертом. Эта доля, составляя 37-40 % суммарного эффекта гиперхолестеринемии, курения, артериальной гипертензии и гиподинамии, например, у лиц 30-59 лет, т. е. только на подступах к пожилому возрасту, уже превышала долю всех остальных факторов риска атеросклероза.

Общепризнано, что с возрастом в плазме крови увеличивается содержание атерогенных липопротеидов низкой плотности и липопротеидов низкой плотности при одновременном снижении уровня липопротеидов, обладающих «заигитными» свойствами и препятствующих развитию атеросклероза. Этим, в частности, объясняется и то, что по мере старения в популяции увеличивается число лиц с атерогенными типами дислипидемий (с IIa, 11б и особенно с IV типом), которые в старших возрастных группах оказываются преобладающими. Помимо этого, гипер- и дислипидемия у пожилых может быть не только специфическим первичным нарушением обмена липидов и липопротеинов, ассоциируемых с атеросклерозом, но и вторичным сопутствующим синдромом. Он наблюдается при таких часто встречающихся у пожилых заболеваниях, как гипотиреоз, диабет, ожирение, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, холестаз и др.

Наиболее распространена точка зрения, согласно которой возрастные структурно-функциональные изменения физиологических систем организма предрасполагают к развитию атеросклероза. В качестве таковых рассматриваются склеротические уплотнения внутренней оболочки, атрофия мышечного слоя, уменьшение количества эластических и увеличение количества коллагеновых волокон в стенках артерий, сдвиги в нервной, иммунной и эндокринной системах, системе свертывания крови, изменения липидного, углеводного идругих видов обмена. Основные возрастные изменения, предрасполагающие к атеросклерозу и увеличивающие вероятность связанных с ним болезней сердца и сосудов, систематизированы О.В. Коркушко, Д.Ф. Чеботаревым, Е.Г. Калиновской.

Нервная система:
• Ослабление тормозных процессов в центральной нервной системе.
• Относительная симпатикотония.
• Ослабление трофических влияний нервной системы.
• Повышение чувствительности к нейрогумо-ральным факторам.

Иммунная система:
• Снижение активности гуморального и клеточного иммунитета.
• Аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типов.
• Циркулирующие иммунные комплексы. Липидный обмен
• Увеличение содержания в крови р-ипре-р-липопротеидов, триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов низкой плотности при снижении уровня холестерина липопротеидов, активности липопротеид-липазы, выделения холестерина печенью. Углеводный обмен
• Снижение толерантности к углеводам.

Эндокринная система:
• Снижение функции щитовидной железы, гонад.
• Вазопрессинемия.
• Гиперинсулинемия.
• Гиперактивность симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем.

Система свертывания крови:
• Хроническая активация системы свертывания крови.
• Увеличение концентрации фибриногена и его дериватов.
• Избыточная реакция свертывающих и функциональная недостаточность противосверты-вающих механизмов в условиях стрессовых воздействий.
• Повышение свертывающих и адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов.
• Нарушение простациклин-тромбоксанового равновесия.
• Изменение активности тканевых факторов свертывания и фибринолиза сосудистой стенки.

Сосудистая стенка:
• Нарастание брадитрофности сосудистой стенки.
• Развитие деструктивных и дегенеративных изменений.
• Снижение энергетического обмена, интенсивности липолитических и фибринолитических процессов.
• Повышение содержания натрия. Снижение обеспеченности витаминами
• Недостаток витаминов группы В (тиамина, пиридоксина, аскорбиновой кислоты). Накопление перекисных соединений Помимо рассмотренных выше возрастных изменений физиологических систем стареющего организма, по мере старения растет продолжительность, а следовательно, и суммарная интенсивность воздействия неблагоприятных экзогенных факторов и патологических стереотипов поведения, способствующих атерогенезу. Совокупность нарастающего с годами влияния эндогенных изменений и экзогенных проатерогенных воздействий позволила ряду авторов рассматривать возраст в качестве самостоятельного фактора риска по атеросклерозу.

В процессе старения, как считают эти авторы, перераспределяется значимость общеизвестных модифицируемых факторов риска. В частности, роль дислипопротеидемии, артериальной гипертензии и наследственной отягощенности с возрастом увеличивается. Значимость недостаточной физической активности, ожирения и курения несколько снижается.

Прижизненное морфологическое исследование биоптатов аорты, полученных в ходе операций аортокоронарного шунтирования, выявило различную роль модифицируемых факторов риска в атерогенезе. Так, у лиц в возрасте 42-65 лет гиперхолестеринемия, триглицеридемия и их сочетание, а также артериальная гипертензия и курение утяжеляют липоидоз восходящей аорты. Липоидоз интимы наиболее часто сочетается с липоидозом медии. Среднетяжелый и тяжелый липоидоз и кластерное расположение пенистых клеток, чаще встречавшиеся при нарушениях липидного обмена в сочетании с артериальной гипертензией, курением, сахарным диабетом и ожирением, наиболее опасны в смысле развития выраженных проявлений атеросклероза. Однако нарушения только липидного обмена не оказывают прямого влияния на гиперплазию интимы,в этом ведущее значение имеют артериальная гипертензия и курение. Возраст больных вносит существенные коррективы как в оценку роли и основных патогенетических механизмов атеросклероза, так и в тактику ведения пациентов.

Е.И. Чазов выделяет по крайней мере 4 ведущих механизма изменений сосудов, характерных для атеросклероза: дислипидемию, изменения состояния сосудистой стенки, особенности функционирования клеточного рецепторного аппарата и генетический фактор.

Повышение уровня общего холестерина, гипер- и дислипидемии, атерогенное влияние которых в значительной степени определяется апобелковым составом липопротеинов, традиционно считаются главными причинами возникновения атеросклероза. Однако становится все более очевидным, что атеросклероз прогрессирует не только благодаря этому механизму, в частности, у лиц пожилого возраста.

С позиции возраста вопрос о необходимости, целесообразности и эффективности проведения гиполипидемической терапии решается неоднозначно.Результаты рандомизированных и контролируемых исследований, приводимые, в частности, в Международном обозрении «Ишемическая болезнь сердца: снижение риска», подтверждают эффективность коррекции дис- и гиперлипидемий с помощью липидемической медикаментозной терапии у лиц в возрасте до 64 лет с высоким риском ишемической болезни снрдца или имеющих ее клинические проявления.

Липидемическая терапия, целью которой является снижение и постоянное поддержание общего холестерина ниже 200 мг/дл (ниже 5,2 ммоль/л), а холестерина липопротеида ниже 100 мг/дл (ниже 2,6 ммоль/л), у этой категории пациентов снижает частоту инфаркта миокарда, мозгового инсульта, предотвращает повторный инфаркт миокарда, уменьшает число случаев внезапной коронарной смерти, сокращает смертность от сердечнососудистых заболеваний и общую смертность. Наиболее успешно это достигается с помощью статинов - современных гиполипидемических препаратов, которые подавляют активность 3-гидрокси-3метилглутарил коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы, регулирующей скорость синтеза холестерина. Вследствие этого снижается пул холестерина в клетках печени, увеличивается экспрессия рецепторов к липопротеидам на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц липопротеидов и липопротеидов из плазмы крови. Снижаются печеночный синтез и секреция аполипопротеи-нов В-1 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов.

В процессе лечения статинами значительно снижаются уровни апобелков В и Е в плазме крови. В результате отношение холестерина липопротеидов и липопротеидов уменьшается почти на 50%, снижается концентрация триглицеридов. Кроме гиполипидемического действия, статины могут стабилизировать атеросклеротические бляшки, уменьшать их наклонность к разрыву, улучшать эндотелиальную функцию, предотвращать тромбообразование и подавлять клеточные реакции воспаления.

Вместе с тем для мужчин и женщин в возрасте 65-74 лет неопределенность относительно эффективности медикаментозной гипохолестеринемической терапии возрастает. С середины и к концу 7-го десятилетия жизни связь между уровнем холестерина и риском развития и прогрессирования ишемической болезни сердца и мозгового инсульта еще более ослабевает, а часто вовсе исчезает. В связи с этим требует дальнейшего изучения необходимость снижения холестерина до рекомендуемого уровня у людей 70-74 лет и особенно у лиц 75 лет и старше.

Строго индивидуально решая этот вопрос, следует иметь в виду, что у лиц указанного возраста возможно спонтанное снижение уровня сывороточного холестерина крови вне связи с гиполипидемической терапией. Особенно часто в старости это происходит при полиорганном атеросклеротическом поражении сосудов, и особенно при прогрессирующей с возрастом белково-энергетической недостаточности с истощением жировых депо.

Продолжает дискутироваться вопрос о том, что в старческом возрасте низкий уровень холестерина сыворотки ассоциируется с возрастанием риска по онкологическим, бронхолегочным и инфекционно-воспалительным заболеваниям с увеличением числа и тяжести депрессий, числа суицидов и случаев смерти от прочих внесердечных причин. Наоборот, указывают на положительную роль холестерина в поддержании жизнеспособности клеток стареющего организма, в частности на то, что накопление холестерина в нейрональных мембранах способствует сохранению их структуры, поддерживая способность нейронов к передаче импульса, что защищает ткани от «оксидативного стресса». Ряд авторов прослеживает положительную корреляцию между повышенным уровнем холестерина у глубоких стариков и увеличением продолжительности их жизни.

Как уже отмечалось, важным механизмом, во многом определяющим развитие атеросклероза, оказываются изменения эндотелия и гладко-мышечных клеток субэндотелиального слоя интимы сосудистой стенки.

Технология культивирования клеток из аорты позволила выяснить, что «в зонах, предрасположенных к атеросклерозу, происходит трансформация эндотелиального слоя сосудов с развитием его гетерогенности, образованием многоядерных клеток и, наконец, появлением характерных для атеросклероза «пенистых клеток, содержащих большое количество эфи-ров холестерина».

Первичная эндотелиальная дисфункция как состояние, предшествующее атеросклерозу и формированию многофакторной гипотезы развития и прогрессирования атеросклероза как полиорганного системного процесса, начало изучаться после открытия в 1980 г. R.F. Furchgott, J.K. Zavadsky эндотелиального фактора релаксации - EDRF. В 1987 г. EDRF был идентифицирован с оксидом азота, синтез которого в эндотелиоцитах осуществляется конститутивно-экспрессируемой NO-синтазой.

Полагают, что скорее всего именно оксид азота регулирует активность и последовательность «запуска» каскада биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием, хотя вопрос об идентичности EDRF и оксида азота трактуют однозначно не все исследователи. Так на роль EDRF в разные времена предлагались двуокись углерода, калий, аденозин, нейромедиаторы и др. Ситуация осложняется и тем, что NO-синтазы (как конститутивные, так и индуцибельные) обнаруживаются во многих клетках, отличных от эндотелиоцитов. Физико-химические свойства оксида азота сходны со свойствами оксида углерода. Являясь нейроэндокринным модулятором, это соединение, так же как и NO, индуцирует расширение сосудов, ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелию и агрегацию тромбоцитов, хотя егоэффекты в несколько раз слабее, чем действие оксида азота. Оксид азота рассматривается как «модератор» основных функций эндотелия, ему отводится роль одного из базовых саногенных факторов антиатерогенеза. Его регуляторное действие проявляется в наномолярных концентрациях, оно направлено на расширение сосудов, предотвращение адгезии клеток крови и тромбообразования, сохранение целостности эндотелия, блокирование пролиферации глад-комышечных клеток и т. д.

Оксид азота как свободный радикал из-за высокой нестабильности полифункционален. В частности, он ингибирует процессы окисления липидов в мембранах эндотелиоцитов и липопротеидов крови, а также усиливает их. В целом подавляя апоптоз, оксид азота в то же время индуцирует апопотозную гибель макрофагов, их костномозговых предшественников, гладкомышечных клеток и фибробластов. Обнаружена способность оксида азота ингибировать окислительное фосфорилирование в митохондриях и в то же время модулировать развитие воспалительной реакции.

При таком неоднозначном действии оксида азота продуцирующая функция эндотелия оказывается весьма ранимой, а благоприятное антиатерогенное действие оксида азота легко нивелируется и уступает место цитотоксическому действию атерогенных факторов. Допускается, что под влиянием гиперлипидемии, когда происходят активация моноцитов и их превращение в макрофаги, продуцирующие такие повреждающие вещества и сосудосуживающие факторы, как лейкотриены, интерлейкины и эндотелеины, в наибольшей мере проявляется цитотоксический эффект оксида азота. Его связывают с появлением пероксинитрита (ONOO-x), образующегося в реакции оксида азота с супероксиданионом (О2-х).

Оказывая цитотоксическое действие, пероксинитрит индуцирует процессы окисления липидов в мембранах эндотелиоцитов, снижает активность образования липо-литических ферментов в эндотелии, усиливает захват холестерина липопротеидами макрофагами, что сопровождается вазоспазмом, повреждением сосудистой стенки и ускорением ее инфильтрации липидами. Атерогенное действие повышенного содержания общего холестерина, липопротеиды, триглицеридов, липопротеидов (а), высокого (больше единицы) отношения апопротеинов В к апопротеинам А, а также дефицит апопротеина Е и липопротеиды, играющих роль антиоксидантов и препятствующих повреждающему воздействию окисленных липопротеидов на эндотелий, опосредуется циклическими превращениями оксид азота.

Это ведет к патологическим изменениям NO-образующей функции эндотелия. Нарушениям барьерной функции эндотелия с последующим развитием в сосудистой стенке воспалительной реакции, помимо гипер- и дис-липидемии, способствуют столь характерные для лиц пожилого возраста факторы, как артериальная гипертензия, многолетнее курение, чрезмерные физические нагрузки, накапливающиеся с годами последствия психоэмоциональных стрессов, ухудшение реологических свойств крови, угасание гормональной активности, гипотиреоз, подагра и особенно метаболический инсулинорезистентный синдром и сахарный диабет 2 типа.

Относительно недавно появились сведения о предполагаемой атерогенной роли гомоцистеина. По данным различных исследователей, уровень гомоцистеина повышен у 9-30 % больных ишемической болезнью сердца и у 30-40 % больных пожилого возраста с церебральным атеросклерозом. Эта аминокислота, вызывая повреждение эндотелия и наклонность к вазоспастическим реакциям, может запускать процесс атерогенеза даже при низком содержании общего холестерина и холестерина липопротеидами в сыворотке крови. Вместе с тем увеличение в пищевом рационе содержания фолиевой кислоты до 200 мкг/сут и витаминов группы В уменьшает повреждающее действие гомоцистеина на сосудистую стенку, а их недостаток способствует развитию рака толстой кишки, диабету, диоплазии шейки матки и других заболеваний.

Наиболее изучены механизмы атерогенного воздействия окисленных липопротеидов на эндотелий и субэндотелиальные слои артериальной стенки. Окисленные липопротеиды оказывают выраженное цитотоксическое действие на эндотелий, инициируют и стимулируют адгезию клеток и молекул на поврежденной поверхности эндотелия, ингибируют эндотелийзависимую релаксацию сосудов, потенцируют процессы внутрисосудистой коагуляции, обладают положительным хемотаксисом для моноцитов.

В соответствии с современными представлениями в участок эндотелия, поврежденный окисленными липопротеидами, устремляются моноциты. Это движение инициируется пептидом VCAM-1, продуцируемым поврежденными клетками эндотелия и окисленными липопротеидами. Моноциты, подошедшие к поврежденному участку эндотелия, ингибируются и подвергаются адгезии. Катализатором этого процесса выступают окисленные липопротеиды.

Под воздействием моноцитарного гемостатического протеина начинается направленное движение моноцитов в интиму, при этом моноциты превращаются в макрофаги. В дальнейшем из макрофагов формируются крупные «пенистые» клетки, содержащие большое количество эфиров холестерина, что сопровождается нарушением податливости, а в последующем ретракцией и сепарацией эндотелиальных клеток. Наиболее выраженным этот процесс оказывается в местах, испытывающих наибольшие гемодинамические нагрузки (области бифуркации, отхождения сосудов). Измененные эндотелиальные клетки, фиксированные в участках повреждения эндотелия, активированные тромбоциты и макрофаги начинают синтезировать факторы роста, способствующие пролиферации, а возможно, и моноклональному росту гладкомышечных клеток, в чем-то схожему с неопластическим процессом, а также их миграции в интиму сосуда.

Окисленные липопротеиды не только вызывают повреждение гладкомышечных клеток интимы, но и стимулируют продукцию моноцитами цитокина интерлейкин-1, который вместе с другими цитокинами (например, фактором некроза опухоли - ФНО-а-1) стимулирует миграцию и пролиферацию фибробластов, играя ключевую роль в запуске формирования структурного каркаса атеросклеротической фиброзной бляшки. Роль медиаторов воспаления не ограничивается только формированием атеросклеротической бляшки. Они способны опосредованно снижать стабильность фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки, а следовательно, ее сопротивляемость разрыву с последующим формированием в ней тромба.

Упрощенно атеросклеротическую бляшку можно представить как двухкомпонентное образование, состоящее из плотной фиброзной капсулы и подвижной мягкой сердцевины, содержащей эфиры холестерина. Целостность бляшки нарушается чаще всего в фиброзной части. Локальное истончение капсулы (менее 65 мкм) делает разрыв бляшки неизбежным. Истончению капсулы во многом способствует размер мягкого ядра бляшки. Его увеличение более чем на 30% общего объема приводит к истончению капсулы и значительно повышает риск разрыва. Главную роль в нестабильности атеросклеротической бляшки играет инфильтрация макрофагами, т. е. асептическое воспаление фиброзной капсулы.

Нестабильность бляшки всегда сопровождается повышением уровня С-реактивного белка, амилоида и интерлейкина-6 наряду с повышением уровня синтезируемых лейкоцитами биологически активных веществ, стимулирующих адгезию молекул (ICAM), и значительным увеличением числа рецепторов к хемокинам (эти изменения наблюдаются при повышенной макрофагальной инфильтрации бляшки). Если макрофагами инфильтрировано более 15% поверхности бляшки, то она переходит в нестабильное состояние.К числу принципиально новых данных следует отнести сообщения о повышении числа апоптически измененных клеток в нестабильной бляшке (Z. Jurucova) и роли металлопротеиназ (U. Keil). Эти ферменты активируются кальцием и цинком, что и обусловило их название, и продуцируются макрофагами. Ферменты вызывают деструкцию коллагена, эластина и гликопротеи-нов, приводя к нестабильности бляшки.

Анализируя факторы риска, способствующие разрыву атеросклеротической бляшки и последующему тромбозу (изменение уровня липопротеидов высокой и низкой плотности, повышение содержания холестерина, курение, артериальная гипертензия и др.), R. Paoletti, J. Charman высказали мнение об основном значении липопротеидов и ЛП-альфа. Именно они вызывают повреждение поверхностного слоя бляшки, продукцию медиаторов воспаления, стимуляцию адгезии моноцитов. Медиаторы воспаления и металлопротеиназы снижают плотность поверхностного слоя бляшки и повышают вероятность разрыва. Например, а-интерферон, продуцируемый внутри бляшки активированными Т-лимфоцитами, ингибирует продукцию коллагена гладкомышечными клетками. Запущенный медиаторами воспаления апоптоз гладкомышечных клеток и неспособность клеток, продуцирующих межклеточный матрикс, поддержать прочность бляшки завершают патологический процесс.

J. Shepherd подчеркнул, что снижение уровня липопротеидовприводит к ослаблению воспалительного ответа, т. е. подавлению синтеза медиаторов воспаления, что в конечном итоге стабилизирует бляшку и препятствует локальному тромбозу. Уровень липопротеидов наиболее эффективно снижают статины. Эти препараты, помимо гиполипидемического действия, способны снижать уровень протеиназ и адгезию моноцитов, благодаря чему заметно стабилизируют атеросклеротическую бляшку. Сниженный синтез цитокинов в зоне ате-росклеротической бляшки стабилизирует ее фиброзную капсулу и повышает сопротивляемость разрыву, а следовательно, препятствует и локальному тромбозу.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти