MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Атеросклероз: эволюция взглядов и представлений

фото Атеросклероз: эволюция взглядов и представлений
В настоящее время обсуждается влияние старения и прогрессирующих с возрастом дегенеративных процессов, происходящих в сосудистой стенке, на функцию эндотелия и субэндотелиальных структур.

По немногочисленным данным, систематизированным О.П. Ильинской, в стареющих эндотелиальных клетках, например, in vitro происходит аберрантная экспрессия генов эндотелина и фибронектина, митохондриальных генов. Старение эндотелия связано с усиленим адгезивности для моноцитов и лейкоцитов, экспрессии ICAM-1 и Р-селектина, изменением кариотипических и фенотипических характеристик. Изменения экспрессии таких биологически активных молекул, как ICE (Interleukin- a1-converting enzyme), MCP-I (monocite chemotactic protein-I), PAI-I (type-I plazminogen activator inhibitor), IL-Ia (InterleukinIa) рассматриваются в качестве неспецифических маркеров старения эндотелиоцитов и клеточной адгезии.

Большим достижением последних лет явилось установление того, что репликативное старение клеток сопровождается уменьшением длины теломерного района ДНК.


Благодаря этому укорочение теломера считают наиболее достоверным признаком старения клетки. Маркер, позволяющий in vivo идентифицировать стареющие клетки с укороченным теломерным районной ДНК, впервые был предложен в 1995 г. Им оказался фермент а-галактозидаза (SA-6-Gal - senescence-associated-6-galactosidase), активность которого выявляется только в стареющих клетках.

С помощью этой цитохимической реакции удалось показать in vivo, что в эндотелии накапливается значительное количество ассощгируемых со старением эндотелия SA-6-Gal-положительньrх клеток гигантских размеров, которые не пролиферируют, располагаются в виде кластеров среди более мелких и способных к активной пролиферации нормальных клеток эндотелия. С возрастом в эндотелиальной выстилке сосудов накапливаются репликативно стареющие клетки, что происходит in vivo.


Сделан вывод, что репликативное старение клетки, косвенно оцениваемое по потере средней длины теломеров эндотелиальных клеток («репликометр»), происходит значительно быстрее в сосудах, испытывающих наиболее интенсивный гемодинамический стресс.Кроме того, увеличивается число фактов, подтверждающих in vivo предположение о том, что происходящее с возрастом накопление эндотелиальных клеток с измененным фенотипом может играть определенную роль в атерогенезе.

Так, например, при in vivo установлено, что активность PAI-I, дающая протромботический эффект, изменяется так же, как и при старении эндотелиоцитов in vitro. Помимо изменений в стареющем эндотелии, изучают роль апоптоза гладкомышечных клеток интимы и моноцитов/макрофагов в регуляции аккумуляции лейкоцитов в субэндотелиальном пространстве в процессе атерогенеза, в частности вследствие экспрессии ими ICE.

Изложенное позволяет предположить, что возрастные изменения эндотелия, связанные с накоплением в популяции стареющих эн-дотелиоцитов, нарушают тканевой гомеостаз, способствуя повышенной адгезии форменных элементов крови и увеличивая избирательную для липопротеидов проницаемость эндотелия. Предполагается, что ослабление репарационных механизмов в стареющем эндотелии как на молекулярно-клеточном, так и на тканевом уровне отражается прежде всего на его барьерной функции, что рассматривается в качестве одного из инициирующих моментов атерогенеза. Высказывается мнение, что накапливающиеся в эндотелии с возрастом непролиферирующие клетки гигантского размера, располагающиеся в виде кластеров, особо привлекательны в качестве мишеней для мононуклеаров крови в силу прогрессирующего с возрастом нарушения внутриклеточного гомеостаза стареющих клеток и необходимости их элиминации.

Эти проявления старения сосудов, способствуя избыточному проникновению в интиму артерий атерогенных липидов, во многом предопределяют интенсивность и темп атеросклеротического поражения, в первую очередь и в наибольшей мере выраженного в участках сосудистого русла с гемодинамической нагрузкой.С позиции изучения на молекулярно-клеточном, ультраструктурном и тканевом уровнях становится более очевидной и понятной позиция И.В. Давыдовского, отводившего первостепенную роль при формировании атеросклеротических бляшек «субстрату» сосудистой стенки. В его представлениях атеросклеротические изменения сосудов рассматривались как «структурное отражение двух взаимодействующих компонентов». Один из них, называемый «онтогенетическим», отождествлялся с «биологическим временем» и расценивался как «процесс, детерминированный возрастом», а следовательно, и старением морфофункциональных структур организма. Другой, в реальной жизни неотделимый от первого, связывается со своеобразным «приспособлением» организма к происходящим с возрастом структурным преобразованиям сосудистой стенки и к влиянию гемодинамических факторов. Продолжительность и интенсивность их неблагоприятного воздействия на сосудистую стенку увеличиваются с возрастом.

Третьим механизмом, влияющим на развитие атеросклеротического процесса и теснейшим образом связанным с состоянием сосудистой стенки, являются особенности функционирования клеточного рецепторного аппарата.

Е.И. Чазов приводит данные, свидетельствующие о том, что транспорт липопро-теинов в клетки и выведение их из кровотока преимущественно опосредованы через рецепторы, расположенные на поверхности клеток. Основная роль в катаболизме липопротеидов отводится соответствующим рецепторам, находящимся на поверхности гепатоцитов. Их дефицит сопровождается накоплением в плазме крови атерогенных липидов, что наблюдается, в частности, при наследственных формах гиперхолестеринемии, связанных с мутацией генов, кодирующих образование липопротеидов. Аналогичные рецепторы, в том числе и для модифицированных форм липопротеидов, а также повышение активности рецепторов ростового фактора были обнаружены у моноцитов, играющих существенную роль в инфильтрации сосудистой стенки липидами.

Кроме того, показано, что при высокой плотности бета-рецепторов на кардиомиоцитах (3,0- 4,1 фмоль/млн клеток), например, инфаркт миокарда встречается значительно чаще, чем при их низкой плотности (1,6-2,0 фмоль/млн клеток). Обнаружена корреляционная связь между количеством бета-рецепторов и содержанием катехоламинов, чувствительность к которым с возрастом увеличивается. Есть основания считать, что состояние рецепторного аппарата во многом определяет изменение чувствительности сердечно-сосудистой системы организма стареющего человека и к другим нейрогормонам. Например, с возрастом повышается чувствительность к антидиуретическому гормону, в условиях стресса уменьшаются адаптационные возможности ренин-ангиотензин-альдостероновой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, что не только лимитирует функциональные возможности организма в старости, но и предрасполагает к развитию атеросклероза.

Все более пристальное внимание уделяется роли наследственных факторов в атерогенезе. Люди, чьи родители и ближайшие родственники перенесли инфаркт миокарда или инсульт в возрасте до 50 лет, имеют повышенный риск заболеть этими болезнями, не достигнув пожилого возраста. Неблагоприятную наследственность по атеросклерозу чаще связывают с той или иной формой семейной гиперхолестеринемии, проявляющейся уже в молодом и среднем возрасте. В ее основе лежит обусловленный мутацией генов недостаток рецепторов к липопротеидам, вследствие чего содержание в плазме крови атерогенных фракций холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности становится высоким и существенно замедляются процессы липолиза.

Развитием нейрометаболической теории А.Л. Мясникова, которую разделял и А.И. Струков, рассматривавший атеросклероз как «болезнь метаболического характера (нарушение обмена липидов), сопровождающуюся утолщением (склероз) стенки сосудов», стало бурно начавшееся в конце 1980-х годов изучение так называемого метаболического синдрома Х. Этот синдром, характеризующийся генетически обусловленным нарушением липидного и углеводного обмена и ускоряющий развитие атеросклероза, сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензии, включает в себя, по заключению экспертов рабочей группы ВОЗ (1998), висцеральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, инсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2 типа, артериальную гипертензию, дислипидемию, нарушения гемостаза, гиперурикемию и микроальбуминурию.

J. Reaven, который в 1988 г. впервые выдвинул гипотезу о «Х-синдроме», связывал развитие клинических появлений этого сложного синдрома метаболических нарушений с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, развивающейся в ответ на инсулинорезистентность. В связи с этим в последующем для обозначения совокупности метаболических расстройств многие исследователи начали использовать термин «синдром инсулинорезистентности» или «метаболический инсулинорезистентный синдром». К настоящему времени установлено, что инсулиноре-зистентность с нарушением чувствительности периферических тканей к инсулину наследуется и наиболее часто проявляется в среднем и пожилом возрасте, что связывают с возрастным повышением активности гипоталамических центров.

Генетическая предрасположенность к инсулинорезистентности объясняется мутацией генов: инсулинрецепторного субстрата I (инсулинрецепторная тирозинкиназа), гликогенсинтетазы, глюкозных транспортеров II или IV, гексокиназы II, белка, связывающего свободные жирные кислоты (FABP-II).

Одновременно с этим обсуждается предположение, согласно которому инсулинорезистентность является не причиной метаболического синдрома, а лишь одним из его проявлений. Это подтверждается результатами ряда проспективных исследований, свидетельствующих о том, что гиперинсулинемия является самостоятельным атерогенным фактором. Эти данные позволили предположить иной генетический фактор возникновения метаболического синдрома, получивший название «фактор Z». Этот гипотетический фактор, взаимодействуя с инсулинчувствительными тканями, эндотелием, регулирующей системой артериального давления и обменом липидов и липопротеинов, вызывает соответственно резистентность к инсулину, артериальную гипертензию, атеро-генную дислипидемию и атеросклероз.

Хотя одним из клинических признаков метаболического синдрома принято считать ожирение, при котором отношение окружности талии к окружности бедер превышает 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин, роль ожирения до последнего времени оставалась однозначно неопределенной. Инсулинрезистентность нередко обнаруживается у людей, не имеющих избыточной массы тела. Исследования последних лет, в которых, помимо антропометрических измерений, применялась компьютерная или магнитно-ядерная томография, позволившие визуализировать и измерять жировые депо различной локализации, во многом прояснили вопрос. Стало понятным, что при отсутствии антропометрических признаков ожирения инсулинорезистентности сопутствует нарушение распределения жировой ткани с ее накоплением в висцеральных депо внутри брюшной полости, т. е. висцеральным ожирением. Обнаружена тесная коррелятивная связь между количеством висцерального жира и возрастом. Наиболее высокая взаимосвязь этих показателей выявлена у мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет.

Согласно современной концепции патофизиологической основой метаболического инсулинорезистентного синдрома являются гормональные расстройства: инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, избыток кортизола, не только уменьшающего инсулинообусловленный транспорт глюкозы в клетки, но и тормозящего пострецепторную утилизацию глюкозы, недостаточность андрогенов (у мужчин) и гормона роста. К провоцирующим влияниям относят стресс, курение, гиподинамию, высококалорийное питание с большим количеством легкоусвояемых углеводов и животных жиров. Провоцирующие факторы через нарушения секреции и действия гормонов приводят к метаболическим последствиям, прежде всего к гипергликемии, повреждениям эндотелия (эндотелиопатии), гиперхолестеринемии и атерогенной дислипидемии.

Избыточное накопление висцерального жира скорее всего относится как к провоцирующим факторам, так и к патофизиологическим расстройствам, которые наряду с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией формируют патогенетическое ядро метаболического инсулинорезистентного синдрома.Остается открытым вопрос о первичной или вторичной роли эндотелиопатии и дисфункции эндотелия в генезе метаболического инсулинорезистентного синдрома. Сторонники одной гипотезы утверждают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к инсули-норезистентности, т. е. является следствием гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии. Сторонники другой точки зрения считают, что дисфункция эндотелия первична и служит не следствием, а причиной инсулинорезистентности и связанных с нею состояний (гипергликемии, артериальной ги-пертензии, дислипидемии).

Так или иначе, эндотелиопатии и эндоте-лиальной дисфункции отводится решающая роль в развитии метаболического синдрома, завершающим этапом которого становятся ускорение атерогенеза и прогрессирование его клинических проявлений. Есть мнение, что практически все звенья атерогенеза начинаются с гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия, вызывая существенные количественные и качественные изменения липопротеиновых молекул, индуцирует атерогенные изменения липидного спектра крови. Она способствует повышению чувствительности, а возможно, и количества рецепторов для липопротеидов на клеточных мембранах стенки артерии, приводя тем самым к ускоренному транспорту избытка холестерина в сосудистую стенку.

Одновременно с этим не исключается возможность стимулирующего влияния избытка инсулина на синтез холестерина непосредственно в стенках артерий. Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто и соавт. показали, что содержание липидных включений в моноцитах крови и адгезивная способность этих клеток тесно коррелируют не только с уровнем атерогенных фракций липопротеинов, но и в большей степени с содержанием инсулина в крови. Переполненные липидами моноциты могут адгезироваться даже к неповрежденной сосудистой стенке и при помощи лизосомных ферментов вызывать нарушения целостности эндотелиальной выстилки. Этому процессу способствует гипергликемия, гиперурикемия, артериальная гипертензия, усиленное образование свободных радикалов, повышение в крови уровня ФНО-а, активация коагуляционного каскада. Эти же авторы показали, что измененный эндотелий экспрессирует молекулы адгезии, в частности JCAM-1, облегчающие проникновение моноцитов, переполненных липидами, в субэндотелий.

Приведенные механизмы создают возможность доступа к более глубоким слоям сосудистой стенки инсулина, липидов, моноцитов, тромбоцитов, тромбоцитарных, моноцитарных и других факторов роста и пролиферации. Перечисленные факторы способствуют аккумулированию липидов в сосудистой стенке, пролиферации и миграции в интиму артерий гладкомышечных клеток и усилению продукции ими коллагена и эластина, развитию микроагрегатов тромбоцитов. Последние создают условия для микроэмболий vasa vasorum крупных артериальных сосудов с локальными изменениями, что в конечном итоге приводит к формированию атеромы и тромбозу.

В последние годы происходит существенный пересмотр потенциальной роли воспаления и иммунных реакций в атерогенезе. В серии обзорных работ последних лет, приводимых В.А. Нагорневым и соавт., В.С. Мякотных, Т.А. Боровской и другими подчеркивается, что дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, курение, гиподинамия, ожирение, сахарный диабет не охватывают весь спектр факторов, влияющих на атерогенез.

В этом контексте рассматривается влияние на атерогенез различных инфекционных агентов, которое не исключал еще Н.Н. Аничков, и значение «иммунного» воспаления. Предпосылкой этого явились, в частности, обнаружение в стенках атеросклеротически измененной аорты стволовых клеток крови и макрофагов, а также установление на пленочных препаратах интимы аорты и крупных артерий многократного увеличения числа тучных клеток в периферических зонах липидных пятен. Эти наблюдения наряду с изменениями количества активированных и неактивированных тучных клеток, их соотношения с другими клетками интимы (лимфоцитами, моноцитами/ макрофагами) и с изменениями функционирования тучно-клеточной популяции (цитокины тучных клеток, влияющие на пролиферацию, индуцирующие апоптоз гладкомышечных элементов сосудов и влияющие на транспорт холестерина из макрофагальных пенистых клеток) могут быть связаны с развитием иммунных воспалительных явлений в интиме артерий на ранних стадиях их атеросклеротического поражения.

Формирование аутоиммунного комплекса липопротеид-антитело, вызывающего аутоиммунное воспаление, предположительно происходит вследствие приобретения липопротеидов антигенных свойств. Появление этих свойств связывается с модификацией липопротеидов при перекисном окислении, которое активизируется в связи с выработкой повышенного количества супероксидных радикалов кислорода, продуцируемых макрофагами и компонентами атеросклеротически измененной сосудистой стенки. Увеличение субстрата окисления повышает относительное содержание липопротеидов, а антиперикисная резистентность плазмы крови снижается, замыкая порочный круг.

В соответствии с этими представлениями В.А. Нагорнев выдвигает ряд позиций, объясняющих возникновение иммунного воспаления в сосудистой стенке и инициирующих атерогенез:
• возможность приобретения перекисномодифицированными липопротеидами, образующимися в крови и (или) в сосудистой стенке, аутоантигенных свойств;
• обнаружение при атеросклерозе в крови и особенно в сосудистой стенке аутоиммунных комплексов, включающих липопротеидов в качестве антигена;
• иммунный ответ к антигенам сосудистого происхождения;
• иммунный ответ неантигенной и немикробной природы;
• изменения клеточного состава в очагах ате-рогенеза с экспрессией низкомолекулярных белков, цитокинов, факторов роста и адгезивных молекул.

Одной из исходных позиций выдвигаемых представлений является установление природы антигенов и характера клеточных взаимодействий в процессе атерогенеза. Патогенез клеточно-молекулярных взаимодействий, по мнению В.А. Нагорнева, может развиваться по двум путям. С одной стороны, липопротеиды, инфильтрирующие сосудистую стенку и подвергающиеся в ней модификации путем перекисного окисления, вызывают образование пенистых клеток, т. е. реализуется классический путь формирования атеросклеротической бляшки.

С другой стороны, те же липопротеиды, присутствующие в интиме артерий уже на ранних стадиях атерогенеза, оказываются стимулом для моноцитарной, Т- и В-клеточной миграции в места отложения липопротеидов и продукции антител in situ. Активируя экспрессию эндотелиоцитами хемоадгезивных молекул, липопротеиды «привлекают» адгезию и миграцию в интиму негранулярных лейкоцитов, включающихся в реакцию иммунного воспаления с образованием «воспалительной атеросклеротической бляшки».Появление все большего количества фактов о возможности направленного воздействия на атерогенез путем предупреждения иммунного воспаления даже в случае выраженной гиперхолестеринемии, косвенно подтверждает выдвигаемую гипотезу.

При изучении потенциальной роли в атерогенезе инфекционных агентов наибольшее внимание уделяется герпесвирусам, цитомегаловирусам и хламидиям, проявляющим атерогенную активность особенно в условиях иммунодефицита. Ассоциативная связь атеросклероза с рядом вирусов и сходство атерогенеза с инфекционным процессом «медленного типа» позволили ряду авторов рассматривать «вирусиндуцированный атеросклероз» в качестве «неклассического инфекционного процесса». Приводятся данные, указывающие, что этот процесс сопровождается образованием фибролипидных утолщений стенок артерий и пролиферацией гладкомышечных клеток, что связывается с образованием под влиянием вирусов митогенных белков, сходных с факторами роста. В.Н. Смирнов считает, что, например, цитомегаловирусы могут вызывать образование многоядерных гигантских клеток в эндотелии, который вследствие этого начинает специфически реагировать на действие экзогенных атерогенных факторов риска.



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти