MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Реагиновый (IGE) тип аллергических реакций

Защитная роль гиперчувствительности немедленного типа
До определенного момента ГНТ является типичным примером гуморального иммунного ответа. Основными действующими лицами в ГНТ являются В-клетки, Тх2, ИЛ-4, ИЛ-5, IgE, базофилы, тучные клетки (тканевые аналоги базофилов), эозинофилы. IgE, в отличие от других иммуноглобулинов, высоко цитофильны, т.е. одним концом они могут прикрепляться к клетке (Fc-фрагмент), а другим концом связывать антиген (Fab-фрагмент). Этим иммуноглобулинам отводится основная роль в аллергических реакциях, что обусловило наличие у них второго названия — реагины. Это название отражает и их главное отличие от остальных иммуноглобулинов, которые называют протективными или защитными. IgE участвуют в реакциях защиты, но сами ее не осуществляют. То же относится и к участию IgE в патологических процессах.

Под влиянием Т-хелперов второго типа, продуцирующих ИЛ-4 и ИЛ-5 (которым отводится ключевая роль в развитии аллергии), и антигенного стимула происходит активация В-клеток в сторону синтеза IgE, специфичных данному антигену.


Необходимо отметить очень существенную деталь, что как в норме, так и при патологии синтез IgE происходит преимущественно в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, включая брыжеечные и бронхиальные лимфоузлы. Лимфоидная ткань слизистых является также основным продуцентом IgA. В связи с этим очень интересны данные об антагонистических взаимоотношениях IgA и IgE, что, возможно, связано с приоритетом в просвете слизистых антигенов, курируемых данными иммуноглобулинами. Предполагается, что особенность микроокружения лимфоидной ткани слизистой и является тем основным фактором, который ориентирует В-клетки в сторону синтеза IgA и IgE. Именно слизистые, особенно кишечника, являются местом реализации этими иммуноглобулинами своих защитных функций.

IgA имеет самостоятельное значение в защите слизистых, нейтрализуя проникшие патогены.


Эффект нейтрализации проявляется обездвиживанием микроорганизма, ограничением в связи с этим преодоления им тканевого барьера, ослаблением связи микроба со слизистой, способствующим его удалению.

Другой механизм лежит в основе защитного действия IgE, который ориентирован в основном на паразитов (например гельминтов). Как уже отмечалось, IgE самостоятельного защитного эффекта не имеют, но служат инициаторами реакций, направленных на уничтожение и удаление паразитов. В этом плане символично их преимущественное нахождение в слизистых, и особенно в слизистой кишечника, поскольку основная локализация паразитов — желудочно-кишечный тракт.

Ранее считалось, что рецепторы к IgE имеются только на базофилах и тучных клетках, однако в последнее время они обнаружены и на других клетках (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и др.), однако в отличие от рецепторов тучных клеток и базофилов они низкоаффинны (менее прочно связывают IgE). Это позволяет нам в дальнейшем изложении ориентироваться именно на базофилы и тучные клетки.

Итак, IgE фиксируются на тучных клетках и базофилах. Концентрация IgE на мембранах этих клеток может достигать 400 000 молекул IgE на одну клетку. Существенно помнить, что фиксация IgE на тучных клетках очень прочная и длительная (до 12 мес.), в отличие от свободных IgE, период полураспада которых — 2 дня. В этом смысл и этим заканчивается стадия сенсибилизации к конкретному антигену, являющаяся непременным условием аллергических реакций. Одновременно происходит фиксация IgE на паразитах (Fabфрагмент).

Как видно из вышеизложенного, кроме фиксации IgE на паразите никаких других эффектов, направленных на его уничтожение и удаление, не происходит. В связи с этим он продолжает существовать, вызывая повторное антигенное раздражение.

Повторный контакт антигена с фиксированными на тучных клетках и базофилах IgE вызывает дегрануляцию этих клеток и выброс большого количества биологически активных веществ (гистамин, серотонин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, хемотаксические факторы, протеогликаны, ферменты и др.). Это так называемая биохимическая стадия ГНТ. Защитный смысл этой стадии реализуется в двух направлениях: а) привлечение к месту реакции эозинофилов; б) спазм гладкой мускулатуры, отек и усиленная секреция желез слизистой. Оба эти механизма имеют защитный характер, хотя второй механизм расценивают как патофизиологическую (или клинико-физиологическую) стадию ГНТ и с ней связывают клинические проявления аллергических заболеваний.

Рассмотрим эти реакции. Миграция эозинофилов в активную зону играет решающую роль в антипаразитарной защите. Дело в том, что эозинофилы — это основные клетки иммунной системы, осуществляющие внеклеточный цитолиз. Все остальные эффекторные клетки ориентированы на внутриклеточное переваривание патогенов, однако в разбираемом случае патоген настолько велик, что внутриклеточное переваривание невозможно, и эозинофилы являются единственно приемлемыми эффекторами для таких процессов. Эозинофилы содержат большое количество веществ, обладающих протеолитическими свойствами (перекиси, кислая фосфатаза, коллагеназа, эластаза, глюкуронидаза, катепсин, РНКаза, миелопероксидаза и др.). Однако основным из биологически активных веществ эозинофилов является главный щелочной белок, который и осуществляет внеклеточный цитолиз.

Эозинофилы обладают большим сродством к Fc-фрагменту IgE. Фиксация эозинофилов на IgE запускает механизм внеклеточного цитолиза и уничтожения паразита за счет дегрануляции и выброса протеолитических субстанций. Дополнительными механизмами быстрейшей санации организма от паразита являются отек и усиленная секреция желез слизистой (особо значимо для паразитов, имеющих механизмы фиксации к слизистой) и сокращение гладкомышечной мускулатуры, перистальтическими движениями изгоняющее паразита или продукты его распада из организма.

Итак, ГНТ, которая ассоциируется с основной массой аллергических заболеваний, по сути является вариантом иммунного ответа, предназначенного для защиты от патогенов, 1.2.2. Повреждающая роль гиперчувствительности немедленного типа.

Почему же ГНТ так часто трансформируется в свою противоположность и служит основой повреждения, характерного для аллергических заболеваний? Надо думать, что в отличие от остальных вариантов иммунного ответа в механизмах реализации ГНТ существует гораздо большее количество факторов риска, легко трансформирующих защитную реакцию в свою противоположность.

Целесообразна попытка охарактеризовать эти «ахиллесовы пяты» ГНТ. Начать, пожалуй, следует с внеклеточного цитолиза и его главного действующего лица — эозинофилов. Внеклеточный цитолиз — это очень мощная и опасная для организма реакция, которая относительно безвредна при реализации ее вне тканей (просвет кишечной трубки, бронхов и т.д.) и абсолютно неприемлема для тканей, поскольку всегда сопровождается массивной деструкцией. С этих позиций понятно, почему основные участники ГНТ локализуются преимущественно в слизистых. При всех остальных вариантах иммунного ответа этот фактор риска отсутствует, поскольку завершающая стадия при них происходит либо с помощью внутриклеточного цитолиза в клетках-эффекторах (микрои макрофаги), либо в клетках-мишенях с помощью инициирования в них апоптоза цитотоксическими лимфоцитами. Таким образом, конечный этап ГНТ — внеклеточный цитолиз — несет высокий риск повреждения при условии реализации этой реакции в тканях. А такие условия существуют; они следующие. Эозинофилы циркулируют в крови от получаса до нескольких часов, после чего локализуются в тканях, где длительность их жизни составляет до 24 сут. Эозинофилы имеют также рецепторы к IgE, которые могут фиксироваться на внутритканевых эозинофилах и при повторном контакте с ними антигена вызывать всю описанную выше цепь событий, завершающихся внеклеточным цитолизом, направленным уже на собственные ткани. Этим объясняется тяжесть течения эозинофильных пневмоний, поскольку это — деструктивные пневмонии.

Следующий фактор риска — это длительная и прочная фиксация IgE на тучных клетках. Основное место локализации тучных клеток — серозные оболочки, селезенка, эпителий и подслизистый слой желудочно-кишечного, дыхательного и урогенитального трактов, кожа, соединительная ткань капиллярных муфт — именно в местах, которые связаны с основными клиническими проявлениями аллергии. Чаще всего секреция IgE и связывание его тучными клетками происходит в одних и тех же участках слизистой, однако доказано существование единой системы лимфоидной ткани слизистых оболочек, которая создает условия и определяет возможности миграции активированных (сенсибилизированных) клеток в другие регионы. В связи с этим сенсибилизация желудочно-кишечного тракта достаточно быстро отражается на состоянии слизистых респираторного тракта, и наоборот. С другой стороны, специфические IgE, попадая в кровеносное русло, могут фиксироваться тучными клетками кожи, соединительной тканью капиллярных муфт. Таким образом, длительное существование сенсибилизированных (нагруженных специфическим IgE) тучных клеток различной локализации и определяет возможность развития аллергических заболеваний при повторных контактах этих клеток с антигеном.

Фактором риска является широкая распространенность рецепторов для IgE на других клетках (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и др.). В отличие от рецепторов тучных клеток и базофилов они низкоаффинны (второй тип рецепторов к IgE). Однако аффинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток, может увеличиваться. Особое внимание в контексте обсуждаемой проблемы заслуживают макрофаги и тромбоциты. IgE могут реагировать с мембранными рецепторами макрофагов и непосредственно вызывать эффект антителозависимой клеточной цитотоксичности. Тромбоциты, помимо основной функции — регулирования агрегатного состояния крови, являются депо биологически активных веществ (серотонин, катионные белки, протеазы и др.). Наличие на них рецепторов для специфических IgE при повторном контакте с антигенами может способствовать дегрануляции их со всеми вытекающими отсюда последствиями и последующими клиническими проявлениями аллергических заболеваний, обусловленными функциональным и структурным повреждением. С фиксацией IgE на тромбоцитах, возможно, связано достаточно широкое распространение аутоиммунных тромбоцитопений.

Следующий важный фактор — это наличие биохимической стадии ГНТ, в основе которой — выброс большого количества разнообразных биологически активных веществ (БАВ). Если нарушены механизмы их деградации, то длительное существование высоких концентраций БАВ само по себе, уже без антигена, может вызвать дегрануляцию базофилов и тучных клеток. Процесс становится самоподдерживающимся и неуправляемым, приводит к повреждению и клиническим признакам аллергических заболеваний. Здесь важно еще одно обстоятельство. В настоящее время единодушно мнение о том, что аллергические заболевания могут развиваться только в результате срыва иммунорегулирующих механизмов и, прежде всего, нарушения функции иммунорегуляторных клеток. В этом плане самого пристального внимания заслуживает гистамин. Гистамин активирует супрессорные функции CD8 клеток через Н2-рецепторы, ингибирует цитотоксическую и хелперную активность Т-лимфоцитов, подавляет ответ на митогены, синтез антител, продукцию фактора, угнетающего миграцию макрофагов. Эти эффекты гистамина играют положительную роль в обратном развитии ГНТ, однако при нарушении механизмов инактивации и деградации гистамина эти же свойства его вызывают срыв иммунорегуляторных механизмов.

Факторы риска, которые здесь представлены, позволяют убедиться в том, что ГНТ действительно легко, по сравнению с другими вариантами иммунного ответа, может трансформироваться в свою противоположность и служить основой аллергических заболеваний. Следует подчеркнуть, что здесь представлены не все, а наиболее явные, лежащие на поверхности факторы риска. В действительности их значительно больше, но это тема отдельного изложения.

Однако знакомство с факторами риска не дает ответа на главный вопрос — в чем причина трансформации ГНТ из защитной в повреждающую. По представленной здесь логике, складывается впечатление о том, что первичным пусковым механизмом аллергических заболеваний является контакт с паразитами, в частности с гельминтами, и что этот контакт оставляет состояние сенсибилизации надолго, если не на всю жизнь. Этот тезис, однако, не выдерживает критики, поскольку не соответствует длительности жизни сенсибилизированных клеток, должен предусматривать массовое распространение глистной инвазии, а самое главное — не соответствует клинической практике, свидетельствующей о широкой распространенности аллергических заболеваний, связанных с самыми разнообразными антигенами. Вместе с тем во всех случаях аллергических заболеваний, особенно с эозинофилией, роль первичной паразитарной инвазии полностью исключить нельзя.

С целью поиска причин следует вернуться к истокам учения об аллергии. В 1923 г. A. Coca и R. Cooke ввели понятие «атопия» для обозначения наследственной предрасположенности к развитию аллергических заболеваний. Карл Дреслер в 1988 г. дал следующее определение атопии — «генетически детерминированная предрасположенность к патологическим иммунным реакциям в ответ на действие раздражителей (аллергенов), которые для большинства людей (80-90%) являются безвредными». В настоящее время под атопией понимают аллергические заболевания, связанные с IgE.

Таким образом, поиск основных причин развития аллергических заболеваний можно первоначально сузить до выяснения факторов наследственной предрасположенности, в том числе к избыточному синтезу IgE как центральной фигуры в ГНТ.

В настоящее время есть определенные успехи в понимании причин избыточного синтеза IgE. Установлена ключевая роль Т-хелперов второго типа (Тх2) в развитии ГНТ. У лиц, предрасположенных к аллергическим заболеваниям, имеется сдвиг дифференцировки «наивных» Т-хелперов (ТхО) в сторону преимущественного образования Тх2, интерлейкины которых (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10) при определенных условиях способствуют переключению В-лимфоцитов на синтез IgE вместо IgG. Есть предположение, что факторы, усиливающие дифференцировку ТхО в Т-хелперы первого типа (Txl), будут ингибировать развитие в сторону Тх2 и могут стать действенным средством лечения аллергических заболеваний. К таким факторам следует отнести прежде всего ИЛ-12 и у-интерферон.

Помимо этого основного пути регуляции синтеза IgE существуют дополнительные. Было установлено, что Т-клетки продуцируют факторы, усиливающие и тормозящие синтез IgE (вещества белковой природы с массой 15-60 кДа). Усиливающий фактор продуцируют CD23 Т-клетки; подавляющий фактор — CD8 Т-клетки. О важной роли супрессорной фракции лимфоцитов в патогенезе аллергических заболеваний свидетельствуют данные (Порядин Г.В., 1999) о том, что у 68% больных атопической бронхиальной астмой индуцированная супрессорная активность лимфоцитов отменялась полностью уже в первые 5 лет болезни.
В.В. Ботвиньева (1998) приводит данные о том, что дефицит IgG позволяет IgE реализовать свое мембраноатакующее действие. Подтверждение тому мы находим и у А.А. Ярилина (1999): поскольку IgGи IgE-антитела идентичны по специфичности к вызвавшему их антигену, IgG связывают антиген (аллерген) и блокируют проявления ГНТ (блокирующие антитела). На этом основано одно из направлений лечения и профилактики аллергии — усиление IgG-ответа с помощью адъювантов, повышающих иммуногенность аллергена. Особое внимание в этом плане заслуживают IgG4, с которыми связывают основную роль в блокаде IgE. Знаменательно, что дефицит IgG4 очень часто сопровождается рецидивирующими и хроническими инфекциями. Складывается впечатление, что дефицит IgG4 не только усиливает клинические проявления аллергических заболеваний, но и способствует их развитию, поскольку сопровождается иммунной недостаточностью.

В определенной степени к наследственным факторам следует отнести состояние кожи и слизистых, особенно последних. Это два наиболее мощных барьера, нарушение проницаемости которых ведет к поступлению антигенов, в нормальных условиях либо не поступающих, либо поступающих ограниченно. В определенной мере подтверждает этот тезис частое развитие аллергии к экзотическим пищевым продуктам (цитрусовые, морепродукты и др.), т.е. к антигенам, которые не входят в обычный пищевой рацион населения конкретной местности. Вместе с тем чаще всего нарушения барьерной функции кожи и слизистых — это приобретенный фактор, который может быть связан с действием химических, физических и биологических причин. Особое значение в этом плане имеют кишечные инфекции.

Складывается впечатление, что поступление «запрещенных» при нормальном состоянии кожи и слизистых антигенов дезориентирует иммунную систему при выборе оптимального варианта иммунного ответа на них, и возможен вариант выбора внеклеточного цитолиза ГНТ, что при условии избыточной циркуляции IgE способствует развитию аллергических заболеваний. Не исключено, что ориентация иммунного ответа на ГНТ с внеклеточным цитолизом связана с фиксацией проникших через слизистые и кожу антигенов на клетках и тканях организма. Очень интересные сведения относительно обстоятельств, способствующих проявлению аллергенности антигенов, приводит А.А. Ярилин (1999): малый размер молекулы антигена, позволяющий проникать через слизистые оболочки; низкая доза, благоприятствующая формированию Тх2; поступление через слизистые — сосредоточение основной популяции тучных клеток и места миграции IgE. Вообще состояние слизистых является если не основным, то одним из наиболее важных факторов развития аллергических заболеваний, поскольку большинство антигенов поступает через слизистые. Микроокружение слизистых — наиболее мощный из известных факторов дифференциации ТхО в Тх2 и переключения В-клеток на синтез IgE. Этому способствует также ИЛ-4, который вероятнее всего продуцируют тучные клетки слизистых.

Существенное значение в понимании причин ГНТ имеют данные Г.А. Самсыгиной (2000) и Д.Г. Солдатова (1997). По мнению Г.А. Самсыгиной, изменения в иммунном статусе при ГНТ очень близки таковым при хламидийной инфекции, включая гипер-IgE и эозинофилию, и хламидийная инфекция может быть реальным кандидатом на один из пусковых механизмов аллергических заболеваний. Это тем более вероятно, что, по данным В.И. Покровского и И.Н. Гнутова (1996), истинное распространение инфицированности хламидиями неизвестно, но они очень часто обнаруживаются у домашних и диких животных.

Однако наиболее реальными кандидатами на причинные факторы ГНТ являются вирусные инфекции, в частности, патогенные респираторные вирусы. Совместные исследования, проведенные НИИ пульмонологии и Институтом вирусологии им. Д.И. Ивановского, показали, что респираторные вирусы, особенно респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы гриппа и парагриппа обладают мощным сенсибилизирующим действием, вызывая выраженный подъем вирусоспецифических IgE в крови. Однако через 5-6 дней конкурентные взаимоотношения интерферонов и интерлейкинов во влиянии на синтез IgE приводили к нормализации уровня IgE. Исключение составили респираторно-синцитиальные вирусы (PC-вирусы): они индуцировали стойкий и выраженный подъем уровня IgE у практически здоровых лиц. Д.Г. Солдатов связывает это с угнетением РС-вирусами продукции интерферона и считает, что PC-инфекция может индуцировать развитие атопической предрасположенности у здоровых лиц. Однако, по нашему мнению, аналогичные механизмы могут существовать и при других вирусных инфекциях (герпесвирусы, аденовирусы, энтеровирусы, ретровирусы и др.), поскольку клиницистам хорошо известны факты обострения атопических заболеваний на их фоне. К тому же имеются данные о зависимости уровня IgE от частоты и тяжести рецидивов простого герпеса, а также о выраженном сенсибилизирующем эффекте вируса Эпштейна—Барра. Тем более что вирусы (по крайней мере, PC-вирусы) могут активировать выработку общих и специфических IgE к аллергенам, не связанным с вирусной инфекцией. Дополнительным доводом в ПОЛЬЗУ причинной роли респираторных вирусов в генезе ГНТ являются данные о повышенном высвобождении гистамина базофилами при контакте их с этими вирусами. В заключение этого раздела следует дать определение понятию ГНТ, отражающее выше изложенные данные.

Гиперчувствительность немедленного типа — это вариант специфического иммунного ответа, который реализуется при необходимости на завершающем этапе внеклеточного цитолиза. При наличии определенных условий и срыва иммунорегулирующих механизмов, нередко генетически обусловленных, данный вариант иммунного ответа ориентируется на повреждение собственных структур организма и лежит в основе формирования аллергических заболеваний и других вариантов иммунопатологии.

Оцените статью: (12 голосов)
3.92 5 12

Статьи из раздела Аллергия на эту тему:
Аллергические реакции
Аллергические реакции немедленного типа
Аллергический анамнез
Аллергия: жалобы пациентов
Анафилактический шок


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти