MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Маркеры обмена костной ткани

Кость — специализированная соединительная ткань, образующая вместе с хрящом скелет. Кость, как и все соединительные ткани, состоит из клеток и внеклеточного матрикса, образованного коллагеновыми волокнами и неколлагеновыми белками. Костный матрикс способен кальцифицироваться. Кальцифицированный костный матрикс неинертен, в нем происходят обменные процессы при участии костных клеток — остеоцитов. На протяжении жизни в различных участках кости происходит замена минерализованного матрикса на вновь образованную кость. Этот процесс получил название ремоделирования, или костного оборота. Он включает удаление старой кости — резорбцию и синтез нового костного матрикса с последующей его минерализацией — формирование кости. Цикл ремоделирования сопровождается выходом в кровоток кальция, компонентов матрикса и ферментов, секретированных костными клетками.


Процесс резорбции кости осуществляется остеокластами и мононуклеарными клетками, процесс формирования кости — остеобластами.

Остеокласт образуется из предшественников моноцитарного ряда, это большая клетка с несколькими ядрами, содержащими ядрышки. В месте контакта с костью остеокласт образует рифленую кайму. В ее выступах локализуется протонная помпа, создающая кислую среду около клетки. Эндоплазматическая ретикулярная сеть в цитоплазме синтезирует тартратрезистентную кислую фосфатазу, протеазы и другие лизосомальные ферменты, транспортирующиеся к зоне контакта с костью лизосомальными пузырьками. Костный минерал растворяется кислой средой, а матрикс — ферментами. Процесс образования остеокластов из предшественников и активация остеокластов тонко регулируются гуморальными [паратиреоидным гормоном и ПТГ-подобным пептидом] и местными тканевыми факторами (фактором некроза опухоли, трансформирующим ростовым фактором, интерлейкином-1, интерлейкином-6 и др.).

Остеобласт происходит из клеток соединительной ткани костного мозга, являясь клеткой, формирующей кость.


Он секретирует основные компоненты матрикса (коллаген I типа, гликопротеины, другие специфические белки), специальные ферменты (щелочную фосфатазу, коллагенозу и др.), способствует формированию минерализованного матрикса. Дифференцировка остеобластов и их функция тонко регулируются большим количеством гуморальных и местных тканевых факторов. Костный матрикс содержит в основном коллаген I типа (более 90%), много неколлагеновых белков матрикса, играющих важную роль в минерализации кости, другие тканевые составляющие, такие как протеогликаны. Минерализация кости происходит при высокой местной концентрации кальция и фосфора для формирования гидроксиапатита. В создании условий для отложения гидроксиапатита большая роль принадлежит щелочной фосфатазе.

Для изучения обмена кости применяют следующие методы: измерение плотности кости, сцинтиграфию скелета с радиоактивным изотопом технеция, гистоморфометрию костных биоптатов, кинетические исследования после введения изотопа кальция, определение биохимических маркеров костного ремоделирования. В клинико-диагностических лабораториях активно внедряются биохимические методы оценки метаболизма костной ткани. Биохимические маркеры дают информацию о патогенезе заболеваний скелета и скорости ремоделирования. Их можно использовать для контроля эффективности лечения в короткие сроки и идентификации больных с быстрой потерей костной массы. Биохимические маркеры показывают усредненную скорость ремоделирования всего скелета, а не отдельных его областей. Различают биохимические маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции остеобластов и остеокластов.

Маркеры формирования костной ткани
К биохимическим маркерам формирования кости относятся костный изофермент щелочной фосфатазы, остеокальцин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена 1-го типа. 

Костная щелочная фосфатаза
В кости щелочная фосфатаза секретируется остеобластами. Она участвует в созревании матрикса и его минерализации. Синтез костной щелочной фазы возрастает в процессе дифференциации остеобластов при ускоренном формировании кости. Костный изофермент щелочной фосфатазы наиболее термолабильный — инактивируется при 55 °С. Специфичность костной щелочной фазы, а так же такие характеристики ее метаболизма, как время полужизни в крови, составляющее 1-2 сут, отсутствие метаболизма в печени, выведение из крови почками, приближают костную щелочную фазу к идеальным маркерам активности остеобластов. Значительное увеличение ее активности в сыворотке крови наблюдается при повышенной деятельности остеобластов: росте костей (у детей активность выше, чем у взрослых; она увеличивается в последний триместр беременности), при возобновлении движений после длительного постельного режима, переломах, деформирующем остите, болезни Педжета, рахите, гиперпаратиреозе. Это характерно и для процессов остеомаляции (злокачественных опухолей костей, миеломы), а также костного туберкулеза и лейкозов. Повышение активности костной щелочной фосфатазы при рахите отмечается чаще, чем увеличение содержания неорганического фосфора; при выздоровлении активность щелочной фосфатазы нормализуется позднее, чем уровень Са и Р, примерно в те же сроки, что и рентгенологические показатели.

Интерпретация данных исследования костной щелочной фазы бывает затруднена, что связано с половыми и возрастными особенностями ее активности и недостаточной специфичностью методов, используемых для ее определения (тартратрезистентная фракция щелочной фосфатазы). Наиболее адекватными методами исследования костной щелочной фазы считаются радиоизотопные анализы с моноклональными антителами.

Остеокальцин
Остеокальцин — неколлагеновый кальцийсвязывающий белок с молекулярной массой 5,7 кДа, синтезируемый остеобластами и одонтобластами и определяемый в сыворотке крови. Остеокальцин обогащен гаммакарбоксиглутаминовой кислотой, для его синтеза требуется витамин К. Более 90% синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток. Точно установить долю синтезированного остеобластами остеокальцина, попадающую в кровоток, не представляется возможным. Она может меняться в зависимости от характера метаболических нарушений в кости. Выводится остеокальцин из кровотока почками (посредством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах). При выраженном снижении клубочковой фильтрации, в частности при хронической почечной недостаточности, уровень остеокальцина в крови может быть завышенным. Наличие в кровотоке фрагментов остеокальцина из-за частичного его разрушения в сосудистом русле под воздействием циркулирующих протеаз или его разрушения в процессе резорбции кости также может приводить к завышенным значениям. Кроме того, уровень остеокальцина в крови подвержен большим суточным колебаниям. Вместе с тем получена хорошая корреляция между уровнем остеокальцина в крови и данными инвазивных методов оценки процесса формирования кости при различных метаболических поражениях скелета. Именно поэтому, несмотря на все вышеописанные ограничения, остеокальцин в крови рассматривается как один из самых информативных биохимических маркеров формирования кости и скорости ремоделирования. Наиболее адекватными методами исследования остеокальцина считаются радиоиммунный и иммуноферментный анализы с использованием антител.

Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена 1-го типа
Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена 1-го типа. Коллаген 1-го типа — основной белок, составляющий 90% органического матрикса кости. Он синтезируется остеобластами в виде предшественника проколлагена 1-го типа, представляющего собой большую молекулу, содержащую с С- и N-концов частично глобулярные фрагменты, которые отделяются от основной молекулы с помощью специфических пептидаз после выброса проколлагена из клетки. Помимо кости, они присутствуют во всех тканях, содержащих коллаген 1-го типа. В сосудистое русло из костей телопептиды выходят исключительно в процессе резорбции.

Маркеры резорбции костной ткани
Пиридинолин и дезоксипиридинолин, карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена 1-го типа, оксипролин, фрагмент коллагена 1-го типа галактозилоксилизин попадают в кровоток из зоны резорбции. Тартратрезистентная кислая фосфатаза — фермент, секретируемый остеокластами, попадает в повышенном количестве в кровоток при увеличении количества и возрастании активности остеокластов.

В костном коллагене присутствуют поперечные связи между отдельными молекулами коллагена, играющие большую роль в его стабилизации. Они представлены в виде пиридинолина (оксилизилпиридинолина) и дезоксипиридинолина (лизилпиридинолина). Поперечные связи формируются экстрацеллюлярно после отложения молекул коллагена в матрикс. В результате резорбции, осуществляемой остеокластами, при разрушении коллагена возможен их выход из кости в сосудистое русло. Наиболее специфичным для костей является дезоксипиридинолин поскольку он содержится преимущественно в костях и в небольшом количестве в дентине, аорте и связках. Пиридинолин, помимо костей, присутствует в достаточном количестве в хрящах. Пиридинолин и дезоксипиридинолин не метаболизируются в организме, а экскретируются с мочой. Для оценки резорбции используется отношение их концентрации к уровню креатинина в моче. Для анализа используют суточную или утреннюю мочу.

Определяют свободные иридинолины и дезоксипиридинолины в моче, применяя иммуноферментный анализ с использованием моноклональных антител к иридинолинам или дезоксипиридинолинам. Уровень маркеров в моче у женщин несколько выше, чем у мужчин, и повышается с возрастом.

Оксипролин в моче
Оксипролин составляет около 14% аминокислотного состава коллагена, продуцируемого остеобластами. Оксипролин образуется в результате гидроксилирования пролина в процессе модификации проколлагеновых цепей, которая частично имеет тканевую специфичность. Около 85-90% осипролина, освобождающегося из костей в результате разрушения коллагена, метаболизируется в печени и только 10-15% появляется в моче. При этом около 10% осипролина, появляющегося в моче, образуется не в результате резорбции, а в результате деградации вновь синтезированных проколлагеновых пептидов или новых коллагеновых молекул, не использованных при построении костного матрикса. Именно поэтому появляющийся в моче осипролин отражает суммарно и функцию остеобластов (процесс формирования), и функцию остеокластов (процесс резорбции), но доля осипролина, образуемого в результате резорбции, превалирует. Используя исследование осипролина в моче для оценки скорости ремоделирования, следует иметь в виду, что он не является специфичным только для костей, поскольку содержится, хотя и в меньшем количестве, во всех типах коллагеновых молекул. Кроме того, он может появляться в моче в результате приема пищи, содержащей коллаген. 

Галактозилоксилизин в моче
Галактозилоксилизин образуется, как и м, в остеобластах в результате гидроксилирования лизина с последующим гликозилированием (присоединением галактозы). Содержится исключительно в коллагене, преимущественно в коллагене 1-го типа, находящегося в костях. Его нет в коллагеновых пептидах и поэтому он не выбрасывается из костей в процессе формирования, а появляется в сосудистом русле исключительно в процессе резорбции. Галактозилоксилизин не метаболизируется в печени, экскретируется с мочой.

Тартратрезистентная кислая фосфатаза
Тартратрезистентная кислая фосфатаза — один из 6 изоферментов кислой фосфатазы, находится в большом количестве в остеокластах и секретируется ими во внеклеточную среду во время резорбции. Она присутствует и в других клетках, особенно макрофагах. Поскольку активность тартратрезистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови возрастает при состояниях, характеризуемых усилением процесса резорбции кости, а также имеется корреляция между ее активностью и данными гистоморфометрии, тартратрезистентную кислую фосфатазу используют для определения выраженности резорбтивных процессов в скелете.

Биохимические маркеры ремоделирования кости при заболеваниях скелета
Для всех заболеваний скелета характерны те или иные нарушения процессов ремоделирования кости, что сопровождается возникновением отклонений в уровне биохимических маркеров. Для всех заболеваний, кроме остеомаляции и сенильного остеопороза, характерно ускорение ремоделирования с усилением процессов резорбции кости. Формирование кости при этом может быть снижено, нормально или даже повышено, но степень усиления формирования всегда меньше, чем степень усиления резорбции. Иными словами, происходит нарушение нормального соотношения между процессами резорбции и формирования кости. Такое же нарушение характерно для сенильного остеопороза (остеопороза I типа), при котором наблюдается снижение формирования на фоне нормальной резорбции вследствие нарушения функций остеобластов. У здоровых людей в результате деятельности остеобластов резорбированная полость полностью заполняется вновь образованной костью. При остеопорозе область резорбции заполняется лишь частично, что ведет к прогрессирующему истончению трабекул и даже их исчезновению из-за перфоративной резорбции.

Первичный остеопороз сопровождается отчетливым повышением пиридинолина и карбокситерминальные телопептиды коллагена I типа. При остеопорозе вследствие дефицита эстрогенов у женщин показана линейная зависимость между дезоксипиридинолином и степенью снижения плотности предплечья, а также среднегодовой потерей плотности кости шейки бедра. Выявлено, что значение дезоксипиридинолина в моче более 7,4 нМ/мМ креатинина указывает на риск потери костной массы. Кроме того, риск переломов шейки бедра наибольший при сочетании высокой экскреции дезоксипиридинолина с низкой плотностью кости. Экскреция дезоксипиридинолина и пиридинолина у больных на фоне перелома бедра больше, чем у больных, имевших переломы в анамнезе. Из других заболеваний скелета наибольшая экскреция дезоксипиридинолина наблюдается при раке грудной железы с метастазами в кость из-за большого, хотя и локального, разрушения скелета. Из метаболических заболеваний скелета самая высокая экскреция дезоксипиридинолина и пиридинолина — при первичном гиперпаратиреозе, болезни Педжета и гипертиреозе, что связано с самой большой скоростью ремоделирования кости. Биохимические маркеры формирования кости при различных заболеваниях скелета изменяются по-разному, при этом важен уровень каждого маркера в отдельности, поскольку они характеризуют разные функции остеобластов.

При первичном гиперпаратиреозе, остеопорозе у женщин после менопаузы выявлено повышение как костного изофермента щелочной фосфатазы, так и остеокальцин, но если при гиперпаратиреозе степень повышения обоих маркеров аналогична, при остеопорозе повышение остеокальцина незначительное, а костный изофермент щелочной фосфатазы отчетливое, но меньше, чем при первичном гиперпаратиреозе. При болезни Педжета диссоциация между двумя маркерами такого же типа, как и при первичном остеопорозе. При гипертиреозе и акромегалии оба маркера в пределах нормы или незначительно повышены, а при гипопаратиреозе — понижены. Дискордантные отклонения в уровне костного изофермента щелочной фосфатазы и остеокальцина установлены при хронической почечной недостаточности, метастазах злокачественных опухолей в кости, остеомаляции, а также при эндогенном и экзогенном гиперкортицизме. Для хронической почечной недостаточности характерно повышение остеокальцина при нормальной величине костного изофермента щелочной фосфатазы, а для гиперкортицизма, остеомаляции и метастазов в кости — повышение костного изофермента щелочной фосфатазы и понижение остеокальцина. Тем не менее при хронической почечной недостаточности выявлена высокая и достоверная прямая корреляция между остеокальцином и костным изоферментом щелочной фосфатазы. Нормальные величины костного изофермента щелочной фосфатазы ассоциируются с умеренным повышением остеокальцина, а повышение костного изофермента щелочной фосфатазы, выявленное у трети больных, — с наиболее высокими значениями остеокальцина. Выявлена также прямая корреляция между остеокальцином и уровнем паратиреоидного гормона в крови. Наиболее высокий остеокальцин наблюдался у больных с гиперпаратиреоидной субпериостальной резорбцией на рентгенограммах костей. В исследованиях костный изофермент щелочной фосфатазы в травматологии показано, что после перелома происходит постепенное повышение уровня фермента, свидетельствующее об активации остеобластов, нарастающее до 13-й недели после травмы с последующим постепенным снижением.

Болезнь Педжета и гипертиреоз характеризуются повышением карбокситерминальные пропептиды проколлагена I типа, в то время как у женщин с дефицитом эстрогенов он остается в пределах нормы. У онкологических больных повышение карбокситерминальные пропептиды проколлагена I типа наблюдается только при метастазах в кости и печень. Вместе с тем глюкокортикоидная терапия вызывает снижение карбокситерминальные пропептиды проколлагена I типа, степень которого при лечении преднизолоном прямо зависит от суточной дозы препарата.

Для интерпретации результатов определения биохимических маркеров формирования кости необходимо знать состояние резорбции кости. Особенно трудна оценка повышения уровня биохимических маркеров формирования кости, которая при сочетании с усилением резорбции свидетельствует, как правило, об ускорении ремоделирования с потерей костной массы. Например, при гипертиреозе наблюдается увеличение пиридинолина более чем в 3 раза, указывающее на увеличение резорбции и значительное ускорение ремоделирования. Вместе с тем остеокальцином и костный изофермент щелочной фосфатазы повышаются незначительно, что свидетельствует об отставании процессов формирования кости от процессов резорбции.

В основе возникновения постменопаузального остеопороза лежит дефицит эстрогенов, который первично влечет активизацию процесса резорбции кости с вторичным усилением процесса формирования вследствие спаренности обоих процессов. Потери костной массы возникают в результате преобладания резорбирующих кость процессов и могут быть как быстрыми, так и медленными, в зависимости от степени усиления резорбции и степени нарушения соотношения между процессами ремоделирования кости. Именно поэтому для постменопаузального остеопороза характерно увеличение таких маркеров резорбции, как пиридинолин, дезоксипиридинолин, карбокситерминальные телопептиды коллагена 1 типа и оксипролин, а также различной степени выраженности увеличение маркеров формирования кости — оксипролин, костный изофермент щелочной фосфатазы и карбокситерминальные пропептиды проколлагена I типа. По соотношению изменения маркеров резорбции и формирования можно судить о скорости костных потерь, предсказать риск развивающегося перелома кости, при котором находят снижение оксипролина и увеличение дезоксипиридинолина, а также выбрать оптимальную терапию (при высокой скорости костного оборота предпочтительны препараты, подавляющие резорбцию, а при низкой — стимулирующие формирование кости) и оценить ее эффективность.

Остеопороз при первичном гиперпаратиреозе развивается в результате первич-ного усиления процесса резорбции кости остеокластами под действием парати- реоидного гормона и процесса формирования кости вследствие вторичной акти-визации остеобластов. Таким образом, при первичном гиперпаратиреозе имеет место высокая скорость ремоделирования, которая неизбежно сопровождается потерями костной массы и характеризуется значительным повышением уровня как маркеров резорбции, так и маркеров формирования кости.

Остеопороз при гипертиреозе, как и при первичном гиперпаратиреозе, развивается вследствие активизации остеокластов, т. е. первичного усиления резорбтивных процессов в скелете. Изменения со стороны костного оборота и биохимических маркеров резорбции и формирования аналогичны изменениям при первичном гиперпаратиреозе.

ОСТЕОПОРОЗ ПРИ ЭНДОГЕННОМ (БОЛЕЗНИ КУШИНГА) И ЭКЗОГЕННОМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМЕ, РАЗВИВАЮЩЕМСЯ ВСЛЕДСТВИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ
Патогенез возникновения костных потерь при избытке глюкокортикоидов связывают с прямым подавлением глюкокортикоидами формирования кости остеобластами, а также с увеличением резорбции кости вследствие активизации остеокластов, вызываемой паратиреоидным гормоном. Его уровень повышается в ответ на гипокальциемию (вторичный гиперпаратиреоз), возникающую в результате вызываемого глюкокортикоидами нарушения всасывания кальция в кишечнике и снижения реабсорбции кальция в почках. Таким образом, на тканевом уровне происходит подавление формирования кости. При этом резорбция кости может быть либо нормальной, либо усиленной, что и приводит к нарушению баланса между этими двумя процессами в местах ремоделирования кости и соответственно к потере костной массы.

При остеопорозе, вызванном экзогенным и эндогенным гиперкортицизмом, наблюдают снижение окситоцина и нормальный уровень костного изофермента щелочной фосфатазы. Поскольку, по данным гистоморфометрии, избыток глюкокортикоидов вызывает уменьшение количества остеобластов, снижение окситоцина может быть обусловлено как подавлением синтеза окситоцина активными остеобластами, так и уменьшением их количества. Глюкокортикоиды стимулируют продукцию остеобластами костного изофермента щелочной фосфатазы, поэтому ее нормальные значения у больных с остеопорозом можно объяснить комбинацией двух противоположных влияний глюкокортикоидов на остеобласты (усилением продукции костного изофермента щелочной фосфатазы каждой клеткой и уменьшением количества продуцирующих клеток). Показано, что при систематическом лечении глюкокортикоидами наблюдается выраженное снижение не только окситоцин, но и карбокситерминальные пропептиды проколлагена I типа, составляющее 48 и 38% соответственно, при этом степень снижения карбокситерминального пропептида проколлагена I типа зависит от дозы преднизолона. Глюкокортикоиды подавляют синтез коллагена 1-го типа остеобластами. Значительных изменений со стороны показателей резорбции кости при глюкокортикоидном остеопорозе не выявлено.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СКЕЛЕТА
Для большинства заболеваний скелета характерно ускорение ремоделирования с усилением резорбции, поэтому для контроля лечения используют главным образом маркеры резорбции кости. В исследовании пиридинолин и дезоксипиридинолин после 3 мес лечения эстрогенами женщин с постменопаузальным остеопорозом выявлено снижение резорбции кости. Более длительное лечение ведет к дальнейшему уменьшению дезоксипиридинолина, сопровождаемому нарастанием плотности кости. Лечение бисфосфонатами женщин, страдающих остеопорозом, также ведет к прогрессирующему снижению дезоксипиридинолина с достижением нормальных величин к шестому месяцу лечения. Лечение бисфосфонатами при болезни Педжета сопровождается закономерным снижением пиридинолина, дезоксипиридинолина, оксипролин и костный изофермент щелочной фосфатазы, дезоксипиридинолин нормализуется к 4-му, пиридинолин — к 5-му, оксипролин — к 7-му, а костный изофермент щелочной фосфатазы — только к 24-му месяцу терапии. Такое же отсроченное снижение костного изофермента щелочной фосфатазы характерно для гипертиреоидного остеопороза. На фоне лечения карбимазолом, радиоактивным йодом, а также после тиреоидэктомии пиридинолина и окситоцина снижались уже через месяц, в то время как костный изофермент щелочной фосфатазы через месяц повышалась и снижалась лишь через 4 мес. Возможно, такая динамика костного изофермента щелочной фосфатазы обусловлена активацией репаративных процессов в скелете. Определение пиридинолина и дезоксипиридинолина до и после удаления аденомы паращитовидных желез демонстрирует хорошую эффективность операции.

Оцените статью: (8 голосов)
3.75 5 8

Статьи из раздела Лабораторная диагностика на эту тему:
Аланинаминотрансфераза
Альбумин
Альфа - амилаза общая
Альфа - амилаза панкреатическая
Альфа1 - антитрипсин


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти