MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Лечение аллергических заболеваний на основе ГНТ

фото Лечение аллергических заболеваний на основе ГНТ
Базис лечения этой группы аллергических заболеваний составляют общие принципы, только что описанные. Дополнительно к ним выделяют воздействие на иммунологическую стадию ГНТ, или анти-^Е-терапию, воздействие на патохимическую стадию и воздействие на патофизиологическую стадию ГНТ. Вместе с тем каждый лечащий врач должен совершенно четко представлять, что только воздействие на иммунологическую, патохимическую или патофизиологическую стадии самостоятельного лечебного эффекта не имеет, и это воздействие должно применяться только в комплексе с описанными ранее общими принципами терапии аллергических заболеваний. Самостоятельное значение воздействие на эти стадии играет роль только в случае необходимости снять острые явления и облегчить состояние больного на время лечения.

Воздействие на иммунологическую стадию ГНТ. Основные усилия лечащего врача должны быть направлены на снижение продукции IgE и увеличение синтеза IgG HlgA.

Снижение синтеза IgE. С учетом ранее описанных механизмов гиперпродукции IgE при ГНТ оптимальным было бы иметь в руках препараты так называемой «точечной иммунокоррекции», способствующие селективному повышению/понижению уровня конкретных цитокинов или иммунокомпетентных клеток и ориентирующие дифференциацию наивных хелперов в сторону Txl.


Для угнетения продукции IgE в связи с преобладанием Txl необходимо увеличение популяции CD8 клеток, снижение CD23, увеличение уровня ИЛ-2, ИЛ-12, у-интерферон, ФИО, ГМ-КСФ; снижение уровня ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10.

В настоящее время этим арсеналом практическая медицина не располагает, однако есть ряд иммунотропных препаратов, которые своим спектром действия захватывают клетки и цитокины, участвующие в гиперпродукции IgE и ориентации дифференцировки наивных хелперов в сторону Txl. Эти препараты могут и должны быть использованы в комплексном лечении аллергических заболеваний на основе ГНТ, поскольку они позволяют воздействовать на иммунологическую стадию ГНТ и значительно уменьшают вероятность развития последующих стадий.

К препаратам, способствующим угнетению продукции IgE за счет сдвига дифференциации наивных хелперов в сторону Txl, можно отнести следующие: ликопид, циклоферон, амиксин, препараты эхинацеи. Дополнительно, в зависимости от клинических данных и характера изменений иммунограммы, с этой целью могут назначаться препараты тимуса, тонзильгон, рузам. Особый интерес представляет применение высокоэффективного иммуномодулятора и детоксиканта ПОЛИОКСИДОНИЯ.

ЛИКОПИД — активирует макрофаги-моноциты.


Стимуляция секреторной активности макрофагов проявляется усиленным образованием широкого спектра цитокинов, в том числе повышается синтез ИЛ-i, ИЛ-6 и ФИО, у-интерферонов, которые активируют гуморальный и клеточный иммунитет и обеспечивают повышение резистентности организма к патогенным агентам (бактерии, вирусы, грибы), которые могут являться антигенами. Препарат применяется по 1 мг (1 таблетка) под язык 2 раза в день, курс лечения 10 дней. Ликопид практически не имеет побочных эффектов.

ЦИКЛОФЕРОН — стимулирует продукцию а-, (3и у-интерферона; рост числа CD4и CDe-клеток, обладает противовоспалительным и противовирусным эффектами, отличается низкой токсичностью, не кумулирует. Применяется по 0,3-0,6 г (в таблетке 0,15 г) за полчаса до еды 1 раз в сутки по схеме (дни): 1-2-4-6-8-11-14-17-20-23-26-29-й. Препарат также можно вводить внутримышечно и внутривенно.

АМИКСИН (тилорон) — индуцирует образование интерферонов, в том числе у-интерферона, повышает продукцию IgA, IgG, IgM; нормализует соотношение супрессорных и хелперных субпопуляций Т-лимфоцитов, обладает противовирусным эффектом, повышает общий тонус. Применяется по 0,125-0,25 г 1 раз в сутки (в таблетке 0,125 г) 2 дня подряд, а затем через 48 ч еще 1 -4 нед.


Препарат не применяется в возрасте до 14 лет.

РОНКОЛЕЙКИН — отечественный препарат (ООО «Биотех», Санкт-Петербург) — является рекомбинантным дрожжевым ИЛ-2 человека. Системное введение Ронколейкина позволяет сбалансировать соотношение Thl/Th2, а также участвует в регуляции продукции (3-лимфоцитами IgE, влияет на рост, дифференцировку и активацию СВ4-клеток, моноцитов, макрофагов, NK-клеток, цито-токсических Тлимфоцитов. Интерлейкин-2 участвует в регуляции продукции у-интерферонов. Е.В. Волкова и соавт. получили патент на «Способ лечения больных с атоническим дерматитом» (МПК А61 К 37/66).

ПОЛИОКСИДОНИЙ — может одновременно влиять на иммунологическую и патохимическую стадии ГНТ. Воздействие на иммунологическую стадию связано с усилением продукции цитокинов и антителообразования; воздействие на патохимическую стадию — с повышением устойчивости клеточных мембран к цитотоксическим воздействиям. ПОЛИОКСИДОНИЙ используется при аллергических заболеваниях у детей, что сопровождается улучшением иммунного статуса, происходит увеличение количества CD3+ и CD8+ лимфоцитов, содержания IgA, IgG, IgM, нормализация фагоцитарной функции, снижение содержания общего IgE. При применении ПОЛИОКСИДОНИЯ побочные эффекты не наблюдались даже у детей раннего возраста. Использование ПОЛИОКСИДОНИЯ значительно снизило сроки подготовки детей с аллергологическими заболеваниями к аллергенспецифичной иммунотерапии. ПОЛИОКСИДОНИЙ хорошо сочетается с антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными, антигистаминными и спазмолитическими средствами, витаминами, р-адреноблокаторами, цитостатиками.

Данный препарат можно вводить в организм пациента различными путями — внутримышечно, подкожно, внутривенно, эндолимфатически. Неинъекционные способы введения используются для фокусирования в области патологического процесса. Это позволяет активировать так называемый местный иммунитет, т.е. отделы иммунной системы, ближайшие к пораженному органу или ткани. Так, ПОЛИОКСИДОНИЙ можно вводить в виде свечей для ректального или интравагинального применения. Для лечения воспалительных процессов в носоглотке и бронхах ПОЛИОКСИДОНИЙ можно апплицировать под язык или закапывать в нос. Эти способы особенно хороши для лечения детей, поскольку позволяют избежать инъекций.

Сублингвально ~ ежедневно в дозе 0,1-0,15 мг в течение 10 дней; интраназалъно — по 0,05-0,1 мг/кг в каждый носовой ход 2-3 раза в день в течение 2 дней. Закапывать раствор препарата лучше дробно по 3-5 капель через каждые 10-15 мин. Двухдневный курс лечения повторяют с перерывом в 48 ч. Проводят по 5 курсов. При интраназальном и сублингвальном назначении 3 мг ПОЛИОКСИДОНИЯ растворяют в 1 мл дистиллированной воды и применяют согласно схеме:

Рекомендуемые схемы лечения детей. При острых воспалительных заболеваниях; по 0,1 мг/кг через день курсом 5-7 инъекций. При хронических воспалительных заболеваниях: 0,15 мг/кг 2 раза в неделю курсом 7-10 инъекций. При острых аллергических и токсикоаллергических состояниях: вводить внутривенно капельно в дозе 0,15 мг/кг в сочетании с противоаллергическими препаратами. Для лечения осложненных форм аллергических заболеваний в сочетании с базисной терапией: внутримышечно по 0,1 мг/кг курсом 5 инъекций с интервалом 1-2 дня.

Обычный курс лечения Полиоксидонием состоит из 5-15 внутримышечных инъекций по бмг. Повторные курсы можно проводить с интервалом между курсами в 2-3 мес. Пациенты одинаково хорошо отвечают на 1-й, 2-й и все последующие курсы лечения.

ПРЕПАРАТЫ ТИМУСА (тактивин, ТИМАЛИН и др.) при аллергических заболеваниях назначаются при лабораторно подтвержденном снижении СБ8-клеток. Для получения максимального эффекта рекомендуется за 7-14 дней до применения препаратов тимуса назначать стимуляторы лейкопоэза (натрия нуклеинат, метилурацил и др.). ТИМОГЕН вводят внутримышечно по 100 мг 1 раз в сутки 3-10 дней в вечернее время (17-19 ч).

РУЗАМ — оригинальный отечественный биопрепарат, представляющий собой новый класс пептидов, полученный из термофильного штамма Staphylococcus aureus, не содержащий в своем составе живой культуры микроорганизма. Препарат обладает иммуномодулирующим, противоаллергическим, мембраностабилизирующим, противовоспалительным действием. Под его влиянием уменьшается реакция пассивной кожной анафилаксии, снижается содержание IgE-антител, уровень IgG повышается, вследствие чего ослабевают проявления общих и местных аллергических реакций. РУЗАМ способствует активации клеточного звена иммунитета, что сказывается на противовоспалительных эффектах препарата. Препарат вводят подкожно в разовой дозе 0,1-0,2 мл 1 раз в 7 дней. Лечебный курс — 10 инъекций; профилактический — 5 инъекций. При поллинозе РУЗАМ следует назначать непосредственно перед периодом цветения растений.

ТОНЗИЛЬГОН — комплексный препарат из лекарственных растений, повышает фагоцитарную активность макрофагов, продукцию интерферонов, снижает проницаемость капилляров, уменьшает отек слизистых. Фактически тонзильгон воздействует на иммунологическую (продукция интерферонов) и патофизиологическую (уменьшение отека) стадии ГНТ. Помимо этого тонзильгон обладает противовоспалительным, противовирусным и иммуномодулирующим эффектами. Применяется по 25 капель или 2 драже 5-6 раз в сутки при острой стадии заболевания и 3 раза в день для стабилизации эффекта еще 2-3 нед.

ПРЕПАРАТЫ ЭХИНАЦЕИ (Echinacea purpurea, pallida, angustifolia) — активируют макрофагальное звено, усиливают выделение ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, аи у-интерферонов; обладают противовирусной и антибактериальной активностью. Наиболее доступными препаратами являются; «ДОКТОР ТАЙ С С НАСТОЙКА ЭХИНАЦЕИ», «ДОКТОР ТАЙСС ЭКСТРАКТ ЭХИНАЦЕИ», ИММУНАЛ (содержит сок эхинацеи пурпурной) — применяется по 20 капель 3 раза в день, продолжительность курса лечения не менее 1 и не более 8 нед. Препараты эхинацеи противопоказаны при туберкулезе, ВИЧ-инфекции, рассеянном склерозе, аутоиммунных заболеваниях. Мягким эффектом обладает комплексный препарат «САНА-СОЛ» (если ребенок часто болеет). Он содержит 8,4 мг сухого концентрата сока эхинацеи пурпурной, 60 мг витамина С, 33 мг экстракта плодов шиповника и 29 мг экстракта цветков бузины черной. «Сана-Сол» назначают детям по 1 таблетке в день, длительность приема не ограничена.

Увеличение продукции IgG и IgA. Ранее отмечалось, что IgE и IgG одинаково специфичны по отношению к вызвавшему их продукцию антигену (аллергену). В связи с этим избыток IgE и преимущественная связь их с антигеном будет ориентировать иммунный ответ в сторону ГНТ; при доминировании IgG и преимущественной связи с ними антигена произойдет типичный гуморальный иммунный ответ. В силу этих причин наряду с попытками угнетения синтеза IgE одним из направлений патогенетической терапии аллергических заболеваний является увеличение продукции специфичных к данному аллергену IgG, которые, конкурируя с IgE за аллерген и преимущественно связывая его (блокирующие антитела), уменьшат или даже снимут клинические проявления аллергических заболеваний на основе ГНТ. Относительно IgA ранее было отмечено их антагонистическое взаимоотношение с IgE.

Такой вариант патогенетической терапии аллергических заболеваний существует и называется специфической иммунотерапией (СИТ) или десенсибилизацией. Вместе с тем механизмы лечебного действия СИТ до конца не изучены, поскольку наряду с IgG-блокадой здесь возможно развитие иммунологической толерантности, увеличение синтеза IgA, снижение способности базофилов и тучных клеток к дегрануляции, снижение пролиферативной и секреторной активности Т-лимфоцитов и др.

Считаем возможным не приводить детальное описание методики проведения СИТ, поскольку она должна реализоваться только специалистом (аллерголог-иммунолог) при наличии соответствующих условий, описанных в разделе этиологической диагностики аллергических заболеваний, однако следует фиксировать внимание на ряде положений и условий, которые врачу общей практики необходимо знать. Основными показаниями для проведения СИТ являются: поллинозы, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопическая бронхиальная астма, инсектная аллергия. Проведение СИТ возможно лишь при четко доказанной причинной значимости конкретных аллергенов и невозможности их устранения из окружающей больного среды, а также в случаях неэффективного медикаментозного лечения. СИТ проводится только в период ремиссии.

Противопоказаниями для проведения СИТ являются: коллагенозы, туберкулез в активной стадии, почечная, печеночная и сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический васкулит, психические заболевания, присоединение к аллергическому заболеванию инфекционного процесса.

Специфическая иммунотерапия — это длительное лечение, и клинический эффект начинает проявляться только через 3-6 мес. от начала лечения. Существуют предсезонный и круглогодичный варианты СИТ. Предсезонный вариант реализуется у больных поллинозами и начинается не позднее 3 мес. до начала цветения растений. В сезон цветения СИТ прекращается из-за риска возникновения системных аллергических реакций и возобновляется на следующий год. Круглогодичная СИТ применяется при аллергических заболеваниях, не связанных с цветением растений, проводится до достижения максимально переносимой дозы аллергена с последующим постоянным введением поддерживающей дозы не реже 1 раза в месяц.

Лечебные аллергены представляют собой препараты для специфической гипосенсибилизации (десенсибилизации) и диагностики. Их готовят на основании количественной и качественной оценки проб, проведенных с диагностическими аллергенами, для лечения аллергических заболеваний Десенсибилизацию проводят аллергенами того же происхождения, что и диагностические аллергены, на которые больной реагировал положительно. Если больной страдает сверхчувствительностью к нескольким аллергенам, то его необходимо десенсибилизировать соответствующими аллергенами — отдельно каждым или одновременно всеми чередующимися инъекциями или же сочетанием этих аллергенов.

Десенсибилизацию можно проводить депонированными аллергенами. Депонированные аллергены представляют собой природные аллергены, подвергшиеся преципитации хлоридом цинка и танином, затем воздействию формалина и адсорбированные на минеральном носителе — гидроокиси алюминия [А1(ОН)3]. В отличие от классического десенсиби десенсибилизирующего лечения вводят лишь несколько нарастающих инъекционных доз.

В последние годы появились препараты аллергенов улучшенного качества: со сниженной аллергенной и сохраненной иммуногенной активностью. Такие препараты создаются путем химической модификации аллергенов, полимеризацией формальдегидом, глутаровым альдегидом и другими веществами. Это так называемые аллергоиды (соответственно, формаллергоиды и глютараллергоиды). Получены препараты аллергенов с использованием различных природных и синтетических носителей. Методом физической модификации созданы аллергены пролонгированного действия: эмульгированные в маслах, сорбированные на неорганических (гидроокись алюминия, фосфат алюминия) или органических носителях (L-тирозин), экстрагированные с пиридином (альпираль).

Аллергены консервируют антисептиками, как правило, Фенолом, который является составной частью экстрагирующей жидкости. Пероральные формы аллергенов консервируют парабенами (эфиры низших спиртов и гидроксибензойной кислоты) и глицерином.

В настоящее время применяются несколько видов аллергенов.

Аллергены пыльцевые — моновалентные аллергены из пыльцы деревьев, кустарников, трав, повсеместно встречающихся на территории Средней Европы, и стандартной смеси (осенняя пыльцевая смесь, весенняя смесь, смесь пыльцы трав).

Аллергены общие — это также моновалентные аллергены из пыли, пищевых продуктов, растений, членистоногих и стандартной смеси (смесь клещей, квартирная пыль обыкновенная, квартирная пыль обогащенная).

Аллергены микробные — аллергены, полученные из бактерий, грибков, плесени и дрожжей. Они подразделяются на:
а) индивидуальные — приготовленные по рецепту врача, с указанием видов экстрактов, их соотношения в разведении, количества флакончиков и объема с индивидуальным расписанием доз; их можно сочетать с другими аллергенами;
б) стандартные смеси — смесь бактерий верхних дыхательных путей, против угревой сыпи, противокандидозная смесь, смесь квартирной и наружной плесени.
Аллергены для пероралъной аппликации также могут быть двух видов:
а) индивидуальная комбинация различных аллергенов с указанием вида экстрактов, их соотношения в разведении, числа и объема флакончиков с индивидуальным расписанием доз;
б) стандартные смеси: пыльцевые аллергены (AUergenum pollinare mixtum) для досезонного и сезонного применения; аллерген из бактерий HCD; аллерген из квартирной пыли обыкновенной; аллерген из квартирной пыли обогащенной.

В настоящее время для лечения, а также для диагностики используются следующие препараты-аллергены:
• из домашней пыли;
• из клеща Dermatophagoides pteronyssinus;
• из пера подушек;
• из пыльцы амброзии полыннолистной;
• из пыльцы березы висячей;
• из пыльцы дуба черешчатого;
• из пыльцы ежи сборной;
• из пыльцы клена ясенелистного;
• из пыльцы конопли сорной;
• из пыльцы костра прямого;
• из пыльцы кукурузы обыкновенной;
• из пыльцы лебеды татарской;
• из пыльцы лисохвоста лугового;
• из пыльцы мятлика лугового;
• из пыльцы овсянницы луговой;
• из пыльцы одуванчика лекарственного;
• из пыльцы ольхи клейкой;
• из пыльцы орешника (лещины обыкновенной);
• из пыльцы подсолнечника однолетнего;
• из пыльцы полевицы белой;
• из пыльцы полыни горькой;
• из пыльцы пырея ползучего;
• из пыльцы райграса пастбищного;
• из пыльцы ржи посевной;
• из пыльцы тимофеевки луговой;
• из пыльцы циклахены;
• из пыльцы циклахены дурнишниколистной;
• из пыльцы ясеня обыкновенного;
• нейссерии перфлава для диагностики и специфической иммунотерапии (ПАИТ-Н).

Аллергоиды — новые препараты, полученные из аллергенов и предназначенные для гипосенсибилизации. При полном сохранении иммуногенности реже, чем другие препараты аллергенов, вызывают местные и системные реакции. Основные аллергоиды:
• из пыльцы амброзии, сорбированный на L-тирозине;
• из пыльцевой амброзии для лечения;
• из пыльцы овсяницы для лечения;
• из пыльцы полыни для лечения;
• из пыльцы тимофеевки для лечения;
• из пыльцевой ежи сборной для лечения.

Сравнительно недавно в практику отечественного здравоохранения внедрены препараты для проведения сухого ПРКтеста — пыльцевые диагностические алцеты. Они представляют собой металлические ланцеты с фиксированным сухим стандартизированным антигеном на их укалывающих концах.

Основные виды алцетов:
• пыльцевые;
• пыльцевые амброзии диагностические;
• пыльцевые ежи сборной диагностические;
• пыльцевые ольхи диагностические.

При назначении СИТ следует учитывать, что нередко после хорошего клинического эффекта может наступить резкое ухудшение в связи с расширением спектра сенсибилизации, поэтому СИТ ни в коей мере нельзя рассматривать как самостоятельный метод лечения аллергических заболеваний, а только как один из компонентов комплексной терапии. Мы считаем, что показания для СИТ, трудоемкой и обременительной для больного методики, будут сужаться по мере углубления знаний о патогенезе аллергических заболеваний и расширения спектра препаратов для патогенетической фармакотерапии.

Следует также помнить о том, что поскольку СИТ предполагает целенаправленное увеличение синтеза иммуноглобулинов, для получения максимального эффекта СИТ необходимо создание ряда условий, обеспечивающих оптимальную реализацию этой задачи. Они следующие: полноценное белковое питание, активация метаболизма и стимуляция В-клеточного звена иммунной системы. Не менее чем за 2 нед. до начала СИТ больному необходимо обеспечить усиленное и полноценное белковое питание в сочетании с умеренными анаболиками, например, калия оротатом. Одновременно с началом СИТ рекомендуется применение миелопида (В-активина), рузама. В работе Л.А. Горячкиной и И.А. Марининой «Опыт применения специфической иммунотерапии в сочетании с препаратом РУЗАМ для лечения поллинозов и бронхиальной астмы» (2002) указывается один из способов наиболее эффективного метода лечения аллергических заболеваний. Авторы рекомендуют для лиц, высокочувствительных к аллергенам, проведение курса комбинированной терапии, которая заключает в себя применение препарата РУЗАМ с последующим проведением СИТаллергенами. Такой способ позволяет снизить объем лекарственной терапии в 1,5 раза как в период цветения растений, так и при круглогодичной форме аллергической патологии.

КАЛИЯ ОРОТАТ — обладает анаболическим и стимулирующим регенерацию действием, обеспечивая синтез пиримидиновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот. Калия оротат назначается взрослым по 0,5-1 г (детям 0,25-0,3 г) 2-3 раза в день за 1 ч до еды. Из побочных эффектов возможны диспепсические расстройства и аллергические реакции.

МИЕЛОПИД — стимулирует антителообразование; обладает нейротропной активностью (в частности анальгезирующим эффектом), иммунокорригирующим и противоопухолевым действием, стимулирует функциональную активность макрофагов и клеточную дифференцировку. Миелопид назначается по 3-6 мг 1 раз в сутки подкожно; курс — 5 инъекций ежедневно или через день.

Воздействие на биологически активные вещества. Еще раз следует подчеркнуть, что воздействие на патохимическую стадию, в основе которого — нейтрализация эффектов БАВ, не имеет самостоятельного значения в лечении аллергических заболеваний и должно применяться лишь для купирования острой стадии с целью выигрыша времени и создания условий для комплексного лечения. Следующее условие — воздействие на патохимическую стадию должно применяться в основном в случаях доминирования в патогенезе аллергических заболеваний ГНТ.

Среди лекарственных веществ, воздействующих на патохимическую стадию, наибольшее распространение получили препараты гистамина и антигистаминные средства. ГИСТАМИН — биогенный амин, занимающий одно из центральных мест в аллергической реакции немедленного типа. Он обнаружен почти во всех органах, тканях, жидких средах и выделениях организма.

Эффекты гистамина опосредуются Htи Н2-рецепторами клеток, локализованными на наружной поверхности цитоплазматической мембраны. У человека стимуляция ^-рецепторов вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей (бронхоспазм), повышение сосудистой проницаемости (синергично с Н2-рецепторами), усиление бронхиальной секреции, активирует биосинтез гистамина. Стимуляция Н2-рецепторов увеличивает желудочную секрецию, стимулирует тучные клетки и базофилы, подавляет функцию других воспалительных и иммунокомпетентных клеток, приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ. Н,-гистаминовая активность опосредована циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ). Те тканевые эффекты, где Htи Н2-рецепторы действуют синергично, по-видимому, опосредованы цАМФ. При аллергии выявляется отчетливое преобладание Н(-эффектов гистамина. Соединения, влияющие на уровень цАМФ в тучных клетках, изменяют и активность дегрануляции под влиянием иммунологического стимула, и, соответственно, выброс гистамина. Гистаминовые рецепторы 2-го типа на тучных клетках играют важную роль в механизме обратной отрицательной связи, обеспечивающем самоограничение аллергической реакции немедленного типа. Так, высвободившийся гистамин наряду с действием на клетки-мишени 2-го порядка, по-видимому, опосредованно через систему цГМФ, при дальнейшем повышении концентрации вызывает активацию Н2-рецепторов тучных клеток, накопление в них цАМФ, что приводит к их стабилизации. Установлено, что высвобождение гистамина из базофилов человека может угнетаться гистамином.

При некоторых аллергических заболеваниях (мигрень, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке) в спокойный период проводят курс лечения малыми возрастающими дозами гистамина. При этом в организме возникает устойчивость к гистамину за счет выработки противогистаминных антител и способности сыворотки крови инактивировать свободный гистамин — в результате уменьшается предрасположенность к аллергическим реакциям. Препарат вводят внутрикожно, начиная с ОД мл в концентрации 1-10-7. При последующих инъекциях дозу постепенно увеличивают. С этой же целью используют ГИСТАГЛОБИН (ГИСТАГЛОБУЛИН) и БЕТАГИСТИН, которые являются стабилизаторами гистамина за счет ингибирования фермента, инактивирующего гистамин, — диаминоксидазы (подробная схема лечения указана в разделе «Препараты, влияющие на обмен гистамина»).

Теоретически блокировать эффекты гистамина можно следующими путями: 1) ингибировать биосинтез гистамина через угнетение фермента гистидиндекарбоксилазы; 2) стимулировать его деградацию через активацию ферментов гистаминазы, метилтрансферазы и диаминоксидазы; 3) ингибировать его высвобождение; 4) блокировать доступ гистамина к его рецепторам (Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999). Однако в настоящее время в клинической практике в основном используются препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы и доступ к ним в связи с этим гистамина.

Существуют блокаторы гистаминовых Hjи Н2-рецепторов. Блокаторы гистаминовых -рецепторов у практических врачей более известны как антигистаминные препараты; блокаторы гистаминовых Н2~рецепторов — как противоязвенные, поскольку они очень активны в отношении секреции хлористоводородной кислоты желудком. Однако такой подход не совсем правильный, поскольку через гистаминовые Н2-рецепторы осуществляются механизмы иммунорегуляции и, прежде всего активация супрессорной активности Т-лимфоцитов. Наряду с этим воздействие на Н2-рецепторы ингибирует цитотоксическую и хелперную активность Т-лимфоцитов, угнетает выброс БАВ из тучных клеток и базофилов, лизосомных ферментов нейтрофилов и др. Ранее повышенную проницаемость капилляров связывали с активацией гистаминовых Н}-рецепторов, однако позже было установлено, что эффект повышенной проницаемости капилляров можно устранить только с помощью блокаторов гистаминовых Н.,и Н2-рецепторов. Таким образом, наиболее оправданным является сочетанное применение блокаторов гистаминовых Hj и Н2-рецепторов.

Блокаторы гистаминовых И рецепторов. Они подразделяются на препараты I и II поколений. В последние годы отдельные отечественные специалисты делают попытки выделить III поколение блокаторов гистаминовых Hj-рецепторов, основываясь на метаболических особенностях препаратов, длительности действия, фармакодинамических и фармакокинетических свойствах. Однако общего признания такое подразделение противогистаминных средств пока не получило. Основное отличие этих групп заключается в том, что блокаторы I поколения обладают снотворным и М-холинблокирующим эффектами, вызывают повышение внутриглазного давления, расширение зрачка, снижение секреции желез, тахикардию, гипертензивный эффект, снижают тонус и перистальтику кишечника, расслабляют мочевой пузырь и др. Помимо описанных возможны эпилептические припадки, особенно у больных с очаговыми поражениями головного мозга, тошнота, рвота, аллергические реакции, слабость, снижение внимания, нарушение координации, головокружение, головная боль и др. Наиболее часто из I поколения блокаторов гистаминовых Н,-рецепторов применяются: ДИМЕДРОЛ (дифенгидрамин), ПИПОЛЬФЕН (прометазин), СУП РАСТИ Н (хлоропирамин), ТАВЕГИЛ (клемастин, ривтагил), ПЕРИТОЛ (ципрогептадин), ДИМЕБОН, ДИМЕТИНДЕН, ФЕНСПИРИД (эреспал), ДИАЗОЛИН (мебгидролин).

Из антигистаминных препаратов II поколения применяются следующие: ЛОРАТАДИН (кларитин, кларготил , кларотадин ), ЭБАСТИН (кестин), ТЕРФЕНАДИН (телдан), АСТЕМИЗОЛ (гисталонг, стемиз), АЗЕЛАСТИН (аллергодил); к препаратам III поколения некоторые исследователи относят ФЕКСОФЕНАДИН (телфаст), ЦЕТИРИЗИН (цетрин).

Препараты нового поколения, обладая выраженным антигистаминным действием, практически лишены побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения, важнейшими из которых являются седативный и М-холинблокирующий. Новые Н,-блокаторы принимают 1 раз в день, что повышает комплаентность лечения. Они не вызывают тахифилаксии и подходят для длительного применения при лечении хронических аллергических заболеваниях. Побочные эффекты блокаторов гистаминовых Н^рецепторов нового поколения встречаются значительно реже, могут проявляться индивидуальными реакциями. Современные аллергологи имеют большой опыт в применении этих новых противогистаминных средств и научились использовать блокаторы гистаминовых Н j-рецепторов II поколения в режиме адекватной и безопасной терапии.

Многие антигистаминные препараты представлены большим числом генерических копий, что затрудняет выбор препарата и вводит в заблуждение при желании подобрать новый, более эффективный. С этой точки зрения, предпочтительнее применять оригинальные препараты, не имеющие генерических копий. К таким препаратам относится КЕСТИН. Кестин ценится в клинической практике за избирательность действия, так как он обеспечивает прочную селективную блокаду Ht-рецепторов к гистамину, что приводит к выраженному клиническому эффекту при отсутствии побочных реакций, связанных с блокадой других рецепторов (у Кестина отсутствует седативный, антихолинергический, кардиотоксический эффекты). В случае выраженных симптомов аллергии дозу Кестина можно увеличить до 20 мг, при этом достигается высокая терапевтическая эффективность при сохранении профиля безопасности. Показано, что после 5-дневного приема Кестина его противовоспалительное действие сохраняется в течение 3 сут.

В России Кестин разрешен к применению у детей с 6 лет, детям от 6 до 11 лет назначается в дозе 5 мг в сутки, предпочтительно — в форме сиропа.

В литературе можно встретить предложения применять блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов только для снятия острых проявлений аллергических заболеваний, короткими курсами и только при доминировании в патогенезе ГНТ.

При необходимости назначения блокаторов гистаминовых Hj-рецепторов можно использовать и те из них, которые одновременно блокируют рецепторы и к другим Б АВ. Очень интересен в этом плане препарат ФЕНСПИРИД (эреспал), который наряду с антигистаминной активностью блокирует серотониновые и брадикининовые рецепторы, снижает продукцию провоспалительных цитокинов и дериватов арахидоновой кислоты. Дополнительно к антигистаминному действию препараты ЦИПРОГЕПТАДИН, ДИМЕБОН и ДИМЕТИНДЕН обладают антисеротониновой и антибрадикининовой активностью.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов. Обоснование целесообразности применения этих препаратов для воздействия на патохимическую стадию ГНТ-опосредованных аллергических заболеваний ранее было приведено. Однако в доступной нам литературе среди препаратов этой группы мы не встретили показаний для использования их при аллергических заболеваниях. С определенной «натяжкой» можно рекомендовать лишь «Ранитидин Седико», поскольку в механизме его действия указывается на противоязвенный и антигистаминный эффекты. У всех остальных препаратов фиксируется внимание только на противоязвенном эффекте. Это позволяет считать, что в настоящее время мы еще не располагаем блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов, предназначенными для воздействия на патохимическую стадию аллергических заболеваний.

Помимо блокаторов Н,-рецепторов к гистамину в качестве дополнительных средств используют препараты, стимулирующие образование цАМФ, угнетающие фосфодиэстеразу и снижающие транспорт кальция через мембрану (цАМФактивные), однако действие их слабее и развивается только спустя определенное время.

цАМФ-активные препараты. По современным представлениям, универсальным внутриклеточным регулятором специфической функции клетки считается система циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ. Из-за своей биологической активности они были названы «вторыми посредниками» («second messenger»), роль первых посредников отводится гормонам. В большинстве клеток действие цАМФ и цГМФ разнонаправлено и, таким образом, соотношение этих медиаторов с точки зрения регуляции становится определяющим. Относительное преобладание цГМФ вызывает сокращение гладкомышечных клеток, дегрануляцию тучных клеток, увеличивает белоксинтетическую активность лимфоцитов. Изменения, связанные с повышением уровня цАМФ, направлены противоположно. Уровень циклических нуклеотидов в клетке контролируется активностью синтезирующих и метаболизирующих их ферментов; аденилатциклаза катализирует синтез цАМФ из АТФ, а гуанилатциклаза — синтез цГМФ из ГТФ.

Метаболизм циклических нуклеотидов происходит с участием цАМФ-цГМФ-зависимых фосфодиэстераз, переводящих цАМФ и цГМФ в нециклические АМФ и ГМФ соответственно. Другой путь уменьшения циклических нуклеотидов в клетке — это их выход через цитоплазматическую мембрану в межклеточную жидкость, а затем в другие жидкости организма.

Циклазы АТФ и ГТФ локализуются на внутренней поверхности клеточной мембраны, и их активность регулируется расположенными на наружной поверхности клетки рецепторами, специфичными по отношению к тому или иному биологически активному веществу (гормону или медиатору). Связывание гормона с рецептором приводит к инициации биохимических реакций, необходимых для осуществления конечного (тканевого) эффекта данного гормона. Под рецепторами клетки понимают химические структуры, содержащие высокоспецифичные участки для связывания биологически активного соединения. Так, с аденилатциклазой позитивно связаны р3~адренорецепторы, поэтому уровень цАМФ в клетке отражает симпатическое влияние, тогда как с гуанилатциклазой связаны М-холинорецепторы, и ее активация приводит к повышению синтеза цГМФ, чем обеспечивается ответ клетки на парасимпатический сигнал.

цАМФ-активные препараты препятствуют дегрануляции тучных клеток и базофилов, IgE-опосредованному высвобождению БАВ. В эту группу входят: глюкокортикостероиды (ГКС), препараты теофиллина (метилксантины), стабилизаторы клеточных мембран тучных клеток и базофилов (препараты кромогликата натрия, недокромила натрия и кетотифена).

Глюкокортикостероиды, применяемые при аллергических заболеваниях, подразделяют на системные, ингаляционные и для местного применения. На российском рынке представлены следующие препараты системных глюкокортикостероидов: бетаметазон (дипроспан, флостерон, целестон), кортизон (кортизона ацетат), дексаметазон (дексамед, фортекортин), гидрокортизон (кортеф, солу-кортеф), метилпреднизолон (медрол, метипред, солу-медрол), преднизолон, триамцинолон (берликорт, кеналог, полькортолон).

В качестве ингаляционных лекарственных форм глюкокортикостероидов используются беклометазон (альдецин, беклазон, беклоджет, беклокорт, бекломет, беклофорте, бекодиск, бекотид, бекотид легкое дыхание), флунизолид (ингакорт), триамцинолон (азмакорт), будесонид (бенакорт, будесонид мите, будесонид форте, пульмикорт), флютиказон (фликсотид).

Глюкокортикостероиды, применяемые местно, в соответствии с Европейской классификацией подразделяются по активности на 4 класса.
• Слабые: гидрокортизон (гидрокортизоновая мазь, кортейд).
• Средней силы: преднизолон (мазь преднизолоновая, дермозолон, деперзолон); аклометазон (афлодерм).
• Сильные: бетаметазон (целестодерм В, белодерм, бетновейт, кутерид); дезоксиметазон (травокорт); будесонид (апулеин); триамцинолон (фторокорт, триакорт, полькортолон, кеналог); флуметазон (лоринден, локакортен); флуоцинолона ацетонид (флуцинар, синафлан, синалар, флукорт); флутиказон (кутивейт); флуокортолон (ультралан); гидрокортизона 17-бутират (локоид, латикорт); мометазона фуроат (элоком); метилпреднизолона ацепонат (адвантан).
• Очень сильные: клобетазол (дермовейт); хальцинонид (хальцидерм).

Для препаратов ГКС характерны следующие эффекты: противоаллергический, противовоспалительный, противошоковый, иммунодепрессивный, десенсибилизирующий, антиэкссудативный, противозудный.

Широкий спектр фармакологических свойств, присущих ГКС, связан с особенностями механизма действия этой группы лекарственных средств.

Глюкокортикоидные гормоны оказывают свои эффекты главным образом ядерным путем, связываясь с глюкокортикоидными рецепторами, расположенными в цитоплазме клеток-мишеней, в том числе в эпителии дыхательных путей и эндотелии бронхиальных сосудов человека, куда ГКС поступают путем пассивной диффузии через плазматические мембраны клеток. Образующийся гормонорецепторный комплекс подвергается конформационным изменениям, за счет чего активизируется и приобретает способность транспортироваться в ядро. Образовавшаяся структура (гормонорецепторный комплекс) обладает высоким аффинитетом к ядерной ДНК и способностью связываться с их акцепторными местами, называемыми ГКС-чувствительными элементами. Последние могут быть положительными и отрицательными, то есть увеличивающими или уменьшающими транскрипцию стероидочувствительных генов мишени, что приводит к активации или угнетению синтеза специфической мРНК и белков, определяющих фенотипический ответ клетки.

Следовательно, основным путем действия глюкокортикостероидов является ядерный. Вместе с тем выделяют и неядерный механизм реализации эффектов, осуществляемый, в отличие от ядерного, не через часы, необходимые для белкового синтеза (порядка 2 ч), а через минуты, и опосредуемый прямым блокированием поступления в клетку ионов Са2+ или ингибированием фосфорилирования белков. В механизме неядерного пути определенное значение придается активации Na-K+-АТФазы, сопровождаемой увеличением ионного транспорта и внутриклеточной концентрации цАМФ.

Глюкокортикостероиды влияют на воспалительные процессы в организме путем ингибирования образования первичными (тучные клетки, альвеолярные макрофаги) и вторичными (Т-лимфоциты, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, макрофаги, моноциты) воспалительными клетками, а также эндотелиальными и эпителиальными клетками провоспалительных медиаторов, вызывающих рекрутирование, пролиферацию и активацию лейкоцитов, что сопровождается инициированием и хронизацией воспаления.

Один из механизмов блокирующего действия глюкокортикостероидов на продукцию провоспалительных агентов обусловлен ингибированием синтеза Т-лимфоцитами лимфокинов, оказывающих активирующее влияние на тучные клетки, альвеолярные макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы, эндотелий сосудов.

Глюкокортикостероиды оказывают ингибирующее влияние на количество воспалительных клеток в периферической крови. Основной эффект их действия заключается в уменьшении состава клеточного инфильтрата и спектра освобождаемых цитокинов и медиаторов.

Уменьшается количество циркулирующих базофилов и уровень гистамина в крови. Снижается количество моноцитов, особенно несущих Fc-рецепторы для IgE, продукция в моноцитах и макрофагах разнообразных провоспалительных медиаторов, в том числе гранулосодержащих энзимов (эластазы, коллагеназы, активатора плазминогена), метаболитов каскада арахидоновой кислоты, а также киллерная активность макрофагов человека в отношении фагоцитированных микроорганизмов.

Противовоспалительное действие ГКС опосредуются не только путем блокирования продукции провоспалительных медиаторов, но и за счет ингибирования их эффектов. Так, эти средства могут блокировать чувствительность эндотелиальных клеток к медиаторам, усиливающим сосудистую проницаемость, в том числе к брадикинину, гистамину, ЛТС4 и фактору активации тромбоцитов (ФАТ), вероятно, за счет ингибирования экспрессии рецепторов к ним. Стероиды подавляют транскрипцию гена, кодирующего увеличенную при бронхиальной астме экспрессию рецептора к тахикинину, опосредующему воспалительные эффекты субстанции Р в дыхательных путях.

Противовоспалительное действие ГКС характеризуется также депрессорным влиянием на продукцию различных цитотоксических секреторных белков, освобождаемых активированными эозинофилами.

Терапия ГКС больных бронхиальной астмой сопровождается восстановлением или повышением (5-рецепторной чувствительности бронхов. Механизм влияния ГКС на смягчение процесса десенситизации p-адренорецепции обусловлен в основном прямым влиянием как на увеличение количества (З-адренорецепторов, так и на улучшение сопряжения рецептора с аденилатциклазой. ГКС способствуют восстановлению в воспалительных клетках, в нейтрофилах стабильного высокоаффинного состояния ф-адренергической рецепции, нарушенного терапией β-агонистами.

Описанные механизмы противовоспалительной активности ГКС могут служить объяснением ингибирующего действия стероидов в отношении развития аллергических реакций замедленного типа и сопровождающей их гиперреактивности дыхательных путей. Однократное назначение системных и ингаляционных ГКС предотвращает аллергениндуцированное развитие аллергической реакции замедленного типа и гиперреактивности. Терапия в виде коротких курсов применения системных и ингаляционных ГКС предупреждает также развитие аллергических реакций немедленного типа, в частности астмы физического усилия.

Механизмы противоаллергического действия ГКС включают: ингибирование аллергениндуцированной активации Т-лимфоцитов, экспрессии маркеров активации Т-лимфоцитов, пролиферации Тх2-подобных клеток, костно-мозговой продукции предшественников воспалительных клеток. Одним из компонентов в сложном действии ГКС на организм является ингибирование посттранскрипционного механизма продукции цитокинов, проявляющееся ускорением разрушения мРНК.

Тормозящее влияние ГКС на продукцию медиаторов воспаления связано также с угнетением фосфолипазы А^ (ФЛА^) и циклооксигеназы, а также с блокированием действия ФЛА2 за счет стимуляции синтеза вторичного посредника глюкокортикостероидов — липокортина.

Важным механизмом антиаллергического, противовоспалительного действия ГКС является блокирование экспрессии Fc-рецепторов к IgE, уменьшение образования IgE-npoдуцирующих В-лимфоцитов, ингибирование образования рецепторов к цитокинам и провоспалительным медиаторам на бронхоассоциированных тканях дыхательных путей — эпителии, гладкой мускулатуре, подслизистых железах, бронхиальных венулах, воспалительных клетках, а также на воспалительных клетках периферической крови.

Существенную значимость в противоаллергическом действии ГКС имеет их тормозящее влияние на сосудистую проницаемость, которое осуществляется несколькими механизмами. ГКС уменьшают продукцию эндотелиальными клетками метаболитов арахидоновой кислоты, стимулирующих хемотаксис и трансмембранную миграцию лейкоцитов, ингибируют экспрессию на эндотелиальных клетках рецепторов к медиаторам, усиливающим сосудистую проницаемость, в том числе к нейропептидам (субстанция Р), снижают синтез эпителием дыхательных путей окиси азота (NO), увеличивающей сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стимулируют продукцию эндотелиальными клетками вазорегулина, блокирующего сосудистую проницаемость непосредственно, без ингибирования ФЛАГ

Противоаллергический эффект ГКС опосредуется также регуляцией ряда ферментных систем, вовлекаемых в воспаление. Увеличивается синтез ингибитора секреции протеазы лейкоцитов, нейтральной эндопептидазы, деградирующей такие медиаторы, как брадикинин, тахикинины и эндотелии, ангиотензинконвертирующего фермента, также разрушающего брадикинин, гистаминметилтрансферазы и холинэстеразы, инактивирующих соответственно гистамин и ацетилхолин, специфических эндонуклеаз, способствующих гибели эозинофилов и тучных клеток.

Свойствами ГКС обладают стимуляторы эндогенного глюкокортикоидогенеза. Это вещества, стимулирующие надпочечники и приводящие к увеличению выделения гормонов в кровь. Их применяют кратковременно при тяжелых формах аллергической патологии.

В качестве стимуляторов эндогенного глюкокортикоидогенеза используют препараты, содержащие АКТГ (кортикотропин, суспензия цинк-кортикотропин), которые являются физиологическими стимуляторами коры надпочечников. Эти средства угнетают продукцию антител, пролиферацию лимфоцитов; уменьшают освобождение гистамина и других медиаторов аллергии и подавляют освобождение ИЛ-2, угнетая секрецию ИЛ-1 макрофагами и непосредственно влияя на Т-клетки. В результате ослабляется выраженность воспаления и основных симптомов аллергии.

К группе стимуляторов надпочечников относятся препараты, содержащие высокие дозы витамина С. Аскорбиновая кислота стимулирует синтез глюкокортикостероидов, ингибирует кинины, регулирует окислительно-восстановительные процессы. Под ее влиянием уменьшается проницаемость сосудистой стенки капилляров и ослабляются проявления воспаления.

К активаторам эндогенной секреции коркового слоя надпочечников относятся также препараты серы. Назначение серосодержащих препаратов приводит к ослаблению реакции антиген-антитело, оказывает десенсибилизирующее, противотоксическое и противовоспалительное действие (натрия тиосульфат, унитиол). Усиление выработки и выделения глюкокортикостероидов отмечается под влиянием растительных адаптогенов (женьшень, элеутерококк колючий, лимонник китайский, заманиха, родиола розовая, маралий корень).

Стимуляторы глюкокортикоидогенеза применяются при бронхиальной астме, ревматизме, неспецифическом полиартрите, экземе и других заболеваниях, в патогенезе которых принимает участие аллергический компонент.

Эффекты ГКС часто сопровождаются побочными явлениями. При длительном их применении возникает симптомокомплекс Иценко—Кушинга — задержка натрия и воды в организме с возможным проявлением отеков, усиление выделения калия, повышение артериального давления, формирование синдрома Иценко—Кушинга («лунообразного лица»), ожирения, нарушений менструального цикла. Развивающаяся гипергликемия может переходить в стероидный диабет; стимуляция выделения кальция способствует развитию остеопороза; замедление процессов регенерации — обострению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвлению пищеварительного тракта, прободению нераспознанной язвы. Возможны геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости к инфекциям, повышение свертываемости крови, появление угрей, головной боли и др. Недаром существует известное изречение медицинских работников: «Назначение глюкокортикостероидов — это терапия отчаяния».

Поэтому следует предостеречь от широкого и зачастую необоснованного применения ГКС-препаратов. Они должны назначаться лишь по жизненным показаниям (неотложные состояния) и в единичных случаях при отсутствии эффекта от настойчивой комплексной терапии. Необходимо лишний раз подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев обоснованная и корректная терапия решает все вопросы, связанные с лечением аллергических заболеваний, и необходимость в применении ГКС — это действительно эксклюзивные случаи; тем более нельзя ни в коем случае начинать лечение аллергических заболеваний с применения ГКС.

Метилксантины (теофиллин) издавна применяются в лечении аллергических заболеваний и особенно бронхиальной астмы. В настоящее время используются две формы теофиллинов: препараты быстрого действия (аминомал, аминофиллин, эуфиллин) и препараты пролонгированного действия. Имеются 2 поколения пролонгированных форм метилксантинов. Первое поколение препаратов имеет двукратный режим дозирования (вентакс, дурофиллин, сабидал, спофиллин ретард, теопэк, теотард, теостат, теодур, теоград, теобиолонг), второе поколение — однократный (дилатран АР, ретафил, тео-24, унифил, эуфилонг).
Механизм действия препаратов этой группы сводится к следующим позициям: ингибирование фосфодиэстеразы (ФДЭ), антагонизм к рецепторам аденозина, повышение уровня циркулирующего адреналина, медиаторный антагонизм (простагландины, фактор некроза опухолей — ФНО-а), подавление внутриклеточного высвобождения ионов Са.

Ингибирование ФДЭ, которая катализирует гидролиз циклических нуклеотидов в клетках, приводит к возрастанию концентрации внутриклеточных цАМФ и цГМФ, играющих важную роль в регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В гладкой мускулатуре дыхательных путей увеличение концентрации цАМФ и цГМФ приводит к релаксации. ФДЭ циклических нуклеотидов существует в виде множества молекулярных форм (изоэнзимов), семь из которых в настоящее время активно изучаются.

Кроме того, подавление ФДЭ может привести к синергетическому взаимодействию с р2-адреноагонистами. Релаксация гладкой мускулатуры дыхательных путей низкими концентрациями р2-агонистов может вовлекать прямо ассоциированные β2-адренорецепторы через стимуляцию G-белков путем открытия калиевых каналов, без вовлечения цАМФ.

Метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы. Аденозин является пуриновым нуклеотидом, который образуется внеклеточно путем дефосфорилирования АМФ мембраноассоциированным энзимом 5-нуклеотидазой. Аденозин является модулятором многих биологических процессов. Он подавляет высвобождение медиаторов, ингибирует липолиз, действует как вазодилататор (за исключением сосудов почек), вызывает отрицательные ино-, хронои дромотропные эффекты на сердце, подавляет функцию лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, стимулирует высвобождение гистамина. Имеются данные, что тяжелые комбинированные иммунодефицитные состояния могут быть связаны со специфическим дефектом аденозиновой дезаминазы. Рецепторы аденозина находятся на наружной стороне плазматической мембраны. Различают Ajи А2-рецепторы. Аденозин через А^рецепторы ингибирует и через А2-рецепторы активирует аденилатциклазу. Аденозиновые рецепторы функционируют как позитивные или негативные модуляторы адренорецепторов, которые контролируют активность аденилатциклазы. Метилксантины устраняют практически все эффекты аденозина. Аденозиновый антагонизм у метилксантинов имеет отношение и к некоторым их побочным эффектам.

Метилксантины оказывают также метаболическое воздействие, вызывая повышенное выделение адреналина, норадреналина, инсулина, свободных жирных кислот. Обнаружено антагонистическое действие препаратов этой группы к эффектам некоторых простагландинов на мускулатуру сосудов. Теофиллины также могут препятствовать действию фактора некроза опухоли (ФНО-а), который вовлекается в патогенез при тяжелом воспалении у астматиков. Метилксантины подавляют мобилизацию ионов кальция в гладкой мускулатуре, угнетают вход кальция через каналы, управляемые рецепторами, оказывают влияние на обмен фосфата дилинозитола, который связан с высвобождением Са2+ из внутриклеточных депо.

Большинство известных побочных реакций метилксантинов связаны с передозировкой и проявляются следующими симптомами:
• гастроинтестинальными (тошнота, рвота, диспепсия, диарея),
• кардиоваскулярными (тахикардия, гипотензия, экстрасистолия, желудочковая аритмия),
• симптомами со стороны ЦНС (головная боль, раздражительность, беспокойство, бессонница, эпилептиформные реакции).

К мембраностабилизаторам относятся препараты, созданные на основе кромоглициевой кислоты (интал, кромгексан, кромогексал комби, кромоген, кромоглин, кромосол, лекролин, хай-кром).

Механизм действия ИНТАЛА, или КРОМОГЛИЦИЕВОЙ КИСЛОТЫ (МНИ), состоит в торможении дегрануляции тучных клеток путем временной неспецифической стабилизации их оболочек. При этом подавляется высвобождение таких медиаторов, как гистамин, нейротоксический фактор, лейкотриены, простагландины. Интал изменяет гидратационное покрытие оболочек тучных клеток и таким образом влияет на их проницаемость для ионов кальция (Консенсус по бронхиальной астме, 1995). Интал препятствует проникновению ионов кальция во внутреннее пространство клетки. Отсутствие ионов кальция в свою очередь тормозит сокращение микрофибрилл в периферической цитоплазме тучных клеток, благодаря чему не происходит выталкивания гранул, содержащих медиаторы. Считается, что действие интала и родственных ему соединений (доксантрозола, буфролина) связано с торможением фосфодиэстеразы.

Эффективно лечение инталом атопической формы бронхиальной астмы, астмы физического напряжения и сезонной бронхиальной астмы. При других формах астмы интал более эффективен в случаях преобладания нарушения бронхиальной проходимости аллергического генеза. Эффективность интала при инфекционно-аллергической форме бронхиальной астмы зависит от доли аллергического компонента в каждом отдельном случае.

Дозы интала, применяемые на курс лечения, обычно зависят от исходной тяжести заболевания. На начальном этапе лечения препарат назначают 4 раза в сутки по 1 капсуле, содержащей 20 мг интала; при положительной динамике переходят на двукратный прием. В случае необходимости доза интала может быть увеличена до 6-8 капсул в сутки. Из побочных эффектов при пероральном применении наблюдаются боли в суставах, ощущение абдоминального дискомфорта, тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь. Клинический эффект развивается через 2-6 нед. от начала приема.

Прекращение приема интала, как и кортикостероидов, рекомендуют проводить постепенно в течение 1-2 нед., учитывая возможность повторных приступов. Особого внимания требуют случаи, когда дозы интала и кортикостероидов снижаются одновременно.

Интал вошел в арсенал наиболее эффективных антиаллергических препаратов и получил широкое распространение в мировой практике как средство базисной терапии бронхиальной астмы.

Успех интала в терапии бронхиальной астмы предопределил создание на его основе других препаратов с более широким спектром действия. В 1986 г. той же фирмой «Fisons» был синтезирован НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ (МНН) (тайлед, аэрокром, тайлед минт, тиларин), обладающий помимо антиаллергического еще и противовоспалительным действием. Он оказывает значительное терапевтическое воздействие при бронхиальной астме с клиническими проявлениями воспаления, то есть может быть использован при инфекционнозависимой форме бронхиальной астмы.

Механизм действия недокромила натрия в общих чертах сходен с механизмом действия интала: он ингибирует высвобождение гистамина и лейкотриенов из разных типов клеток — тучных клеток мукозной и соединительной ткани, альвеолярных макрофагов, моноцитов, базофилов; тормозит активацию эозинофилов и нейтрофилов крови, влияет на функцию эпителия бронхов. Он снижает выход катионного белка и в большей степени влияет на синтез протеинкиназы С, чем на внутриклеточную мобилизацию ионов кальция. Ответная реакция немедленного типа на недокромил натрия (через 5-30 мин) осуществляется за счет ингибиции гистамина, лейкотриена С и триптазы, а замедленные реакции (через 17-18 ч) — за счет активации эозинофилов и макрофагов, притока их в зону воспаления и продукции провоспалительных цитокиназ. Недокромил натрия шире, чем интал, охватывает как ранние, так и поздние фазы бронхиальной реакции на специфический аллерген.

Применение недокромила натрия в клинической практике подтверждает его более выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие, чем у интала. Как и интал, он является препаратом базисной терапии бронхиальной астмы, показан при легкой форме астмы и форме средней тяжести с обратимой обструкцией дыхательных путей.

К побочному действию недокромила натрия можно отнести изредка встречающиеся головную боль, тошноту, ощущение горечи во рту. Возможны также кашель, бронхоспазм, тошнота, рвота, боли в животе. Эти симптомы носят обычно слабовыраженный характер. Препарат не кумулирует в организме, не задерживается в тканях и в неизмененном виде выводится с желчью и мочой.

Обычная дозировка недокромила натрия — 4 мг сухого вещества, содержащегося в капсуле. Используется при бронхиальной астме ингаляционно 4-6 раз в сутки, терапевтический эффект — в конце первой недели, затем поддерживающая доза по 2 ингаляции 2 раза в день.

КЕТОТИФЕН (задитен, зетифен, кетаф). Препарат назначают внутрь 2 раза в день до еды по 1 мг (1 таблетка); детям — 1/3 таблетки, с постепенным уменьшением после стойкого клинического эффекта еще в течение 2-4 нед. Побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, сонливость, тромбоцитопения, увеличение массы тела, кожные аллергические реакции.

Современный подход к лечению бронхиальной астмы часто требует комплексного воздействия на все проявления заболевания. Этому требованию почти полностью отвечает препарат ДИТЕК, представляющий собой комбинацию кромогликата натрия (интал) и фенотерола (беротек). В одной ингаляционной дозе аэрозоля содержится 1 мг кромогликата натрия и 0,05 мг фенотерола. Фармакологические свойства дитека соответственно складываются из основных свойств составляющих его препаратов, причем они действуют синергично. Дитек проявляет три вида действия: противовоспалительное, бронхолитическое и протективное. Причем протективное действие дитека превосходит протективный эффект каждого компонента в отдельности, так как р2-агонист преимущественно ингибирует раннюю фазу бронхоспазма, а кромогликат — позднюю. Присутствие бронхолитика позволяет не только осуществлять базисную терапию, но и купировать внезапно возникший приступ бронхообструкции.

Эффективность дитека у взрослых оценивается по результатам 4-недельной терапии полной дозой, составляющей 2 ингаляции 4 раза в день, у детей — по 1 ингаляции 3-4 раза в день. Отмечается хорошая переносимость дитека вследствие отсутствия каких-либо побочных действий, лишь в редких случаях отмечают беспокойство, сердцебиение, дрожь пальцев.

Антиоксиданты. Эти препараты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему (непрямые антиоксиданты). Антиоксиданты — понятие собирательное и не подразумевает принадлежности веществ к какой-либо определенной фармакологической группе. Спецификой этих соединений является их теснейшая связь со свободнорадикальным окислением липидов вообще и свободнорадикальной патологией в частности. К ним относятся Препараты на основе витамина Е, (З-каротина, ДЕРИНАТ, РЕАМБЕРИН, димефосфон, цитохром С, убихинон (кофермент Q), антоксинат, гипоксен, окситекс, льняное масло, ТЫКВЕОЛ и др. В патогенезе аллергических заболеваний значительная роль отводится перекисным процессам. Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) требует включения в комплексную терапию средств антиоксидантного типа действия.

Перекисное окисление липидов — это процесс свободнорадикального окисления фосфолипидов при участии молекулярного кислорода, приводящий к образованию высокоагрессивных продуктов. По существующим представлениям антиоксиданты —вещества, введенные извне и способствующие поддержанию окислительно-антиоксидантного гомеостаза организма. Они тормозят образование свободных радикалов и/или способствуют предупреждению их генерации.
Повреждение биологических мембран продуктами перекисного окисления влечет за собой нарушение функции ферментов, возникают расстройства различных видов обмена, значительно угнетаются функции иммунной системы. Длительное повреждающее действие свободных радикалов приводит в дальнейшем к деструкции мембран внутриклеточных структур, а затем и гибели клетки. Поэтому одним из главных свойств антиоксидантов является мембраностабилизирующий эффект. Среди лекарственных препаратов из различных фармакологических групп таким действием обладают биофлавоноиды, витамины, адаптогены, блокаторы кальциевых каналов, глюкокортикоиды и др.

Антиоксидантная активность различных лекарственных средств, направленная на сохранность мембранных структур, у различных групп препаратов неоднозначна. Антиоксиданты препятствуют развитию процессов перекисного окисления и/или стимулируют собственную антиоксидантную систему организма. Однако эффективность применения антиоксидантов при лечении различных аллергических состояний не следует рассматривать как очередную панацею, а только как важный компонент комплексной терапии.

Группа антиоксидантных лекарственных средств представлена жирорастворимыми и водорастворимыми веществами.

Жирорастворимые антиоксиданты встроены непосредственно в структуру плазматических, микросомальных, лизосомальных мембран, т.е. в местах наиболее уязвимых для процессов ПОЛ. К жирорастворимым антиоксидантам относят токоферол, убихиноны, каротиноиды, витамин А.

а-Токоферол {витамин Е) — взаимодействует с углеводной цепью арахидоновой кислоты, что повышает эффективность антиоксидантной защиты мембран. Кроме этого, участвует в стабилизации липидного слоя мембраны, уплотняя его. Защищая мембраны, токоферол способствует сохранению активности мембраносвязанных ферментов. Важной особенностью а-токоферола, отличающей его от более мощных синтетических антиоксидантов, является способность повышать уровень эндогенных липидных антиоксидантов, а не снижать его.

а-Токоферол взаимодействуете ОН-радикалом, наиболее агрессивным и короткоживущим из активных форм кислорода, акцептирует супероксид кислорода. Образующийся при этом радикал токоферола малоактивен. В то же время при избытке токоферола его радикалы действуют как прооксиданты, разрыхляют мембраны и могут усиливать процессы ПОЛ. Витамин С способствует восстановлению а-токоферола.

В механизме антиоксидантного действия а-токоферола важную роль играют и опосредованные его эффекты: защита ДНК и хроматина от свободнорадикальной атаки, стимуляция репликации ДНК, активация синтеза и функции убихинона, повышение продукции гормонов коры надпочечников.

Токоферол играет роль природного иммунорегулятора — стимулирует продукцию Т-лимфоцитов, продукцию антител за счет подавления функции супрессоров, увеличивает фагоцитарную активность нейтрофилов, что несомненно отражается на течении аллергического процесса. Препарат также обладает выраженным гепатопротекторным действием — облегчает течение острых гепатитов, циррозов печени.

Убихинон, или кофертент Q, структурно близок к а-токоферолу, жирорастворим, что определяет его связь с липидными компонентами мембран. Биологическая роль связана с участием данного вещества в митохондриальной цепи транспорта электронов в качестве одного из компонентов и кофермента сукцинат 0,-НАДН-()-редуктазной и цитохром C-Q-оксидазной систем.

Убихинон — важнейший переносчик электронов в дыхательной цепи, регулирует прооксидантно-антиоксидантный гомеостаз, что доказывает его эффективность при разнообразных заболеваниях, в том числе и аллергического генеза. Как и а-токоферол, убихинон стимулирует повышение уровня природных антиоксидантов в организме.

Атиоксидантной активностью обладает витамин А (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота). Непосредственными предшественниками витамина А в растительном мире являются каротиноиды — обширная группа растительных пигментов, придающих наряду с флавоноидами и ксантофиллами оранжевую и желтую окраску овощам и плодам.

Структурной особенностью этого класса соединений, обусловливающей их биологическую, в том числе антиокислительную активность, является наличие системы сопряженных, чередующихся одинарных и двойных связей между атомами углерода. Такая структура легко окисляется при действии света и доступе кислорода с образованием эпоксидов по месту двойных связей. Легкость присоединения и отдачи кислорода позволяет ретиноидам выступать в роли внутриклеточных доноров кислорода и в качестве антшипоксантов.

Ретиноиды участвуют в защите биологических мембран от повреждения активными формами кислорода, антигенами, канцерогенами, а также в регуляции микросомального окисления. Эти вещества способствуют защите фоторецепторов сетчатки глаза. Препараты витамина А нашли применение в комплексном лечении больных, страдающих аллергическими заболеваниями.

К числу водорастворимых антиоксидантов относят вещества, влияющие на систему восстановленного-окисленного глутатиона, систему аскорбиновой кислоты, а также фенольные соединения.

Глутатион является основным донором тиоловых групп, способных к окислению, а, следовательно, и к участию в окислительно-восстановительных реакциях. Все тиоловые соединения обладают более или менее выраженной антирадикальной и антипероксидной активностью. В силу своей гидрофильности защищают нуклеиновые кислоты, белки (гемоглобин) и другие компоненты клеток от окислительного стресса. Поэтому лекарственные средства, содержащие в своей структуре серу и/или сульфгидрильные группы, нашли применение при лечении больных с аллергическими заболеваниями.

Помимо антиоксидантной активности соединения серы, действуя на второе звено аллергической реакции — патохимическую стадию, тормозят образование и выделение гистамина и других биологически активных веществ аллергии, что приводит к ослаблению выраженности симптомов развивающейся аллергической реакции.

Серосодержащие витаминные препараты (тиодин с В-витаминной активностью и витамин U), унитиол, тиосульфат натрия тормозят реакцию антиген-антитело, восстанавливают функции нарушенных ферментных систем организма. Вещества с иммуносупрессивной активностью (азатиоприн, тиотэф, тиофосфамид) оказывают выраженное цитостатическое действие, они угнетают процессы пролиферации, нарушают обмен нуклеиновых кислот и блокируют митотическое деление клеток.

Применение препаратов серы при аллергии обусловлено их противовоспалительным, десенсибилизирующим, иммунодепрессивным действием. Их используют при заболеваниях, в основе которых лежит ГЗТ, применяют при патологии соединительной ткани, кожных поражениях, а также при туберкулезе, при отравлениях.

В атиоксидантную систему организма входит аскорбиновая кислота (витамин С). При окислении витамин С подвергается дегидрированию с образованием дегидроаскорбиновой кислоты. В физиологических условиях равновесие сдвинуто в сторону аскорбиновой кислоты, что характеризует резервные возможности буферной системы и ее способность в определенных пределах стабилизировать прооксидантно-антиоксидантное равновесие. Однако при мощном окислительном стрессе продуцируемые аскорбиновой кислотой радикалы могут играть прооксидантную роль. Система аскорбиновой кислоты взаимодействует с системой глутатиона, другими антиокислительными витаминами, селеном; при этом достигается взаимная стабилизация эффектов, усиление и пролонгирование действия, общее увеличение антиокислительной активности. Витамин С является постоянным компонентом комплексной фармакотерапии аллергических заболеваний.

В систему физиологически активных фенольных соединений с антиоксидантной активностью входят ароматические аминокислоты тирозин и триптофан, катехоламины, а также близкие к ним вещества



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти