MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Анемии, обусловленные недостаточностью эритропоэза

фото Анемии, обусловленные недостаточностью эритропоэза
Гипохромные анемии
ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Железодефицитная анемия — заболевание, обусловленное недостатком железа в организме, что вызывает нарушение синтеза гемоглобина и других железосодержащих белков. По данным ВОЗ, около 30% населения Земли имеют дефицит железа разной степени, который может быть вызван множеством причин. Ведущими из них являются хроническая кровопотеря (меноррагия, метроррагии, донорство, желудочно-кишечные кровотечения), повышенная потребность организма в железе (беременность, лактация, быстрый рост и др.), недостаточность поступления железа с пищей, нарушения всасывания железа в желудочно-кишечном тракте.

Клинические проявления
Выделяют несколько стадий железодефицитного состояния: предлатентный, латентный дефицит железа, собственно железодефицитная анемия.

В первую очередь снижается содержание депонированного железа в органах и тканях, затем транспортного железа, позже — железа гемсодержащих ферментов и затем железа, необходимого для синтеза гемоглобина.

Предлатентный дефицит железа — состояние, которое сопровождается увеличением всасывания железа в желудочно-кишечном тракте.


Клинические симптомы отсутствуют. Лабораторные показатели (картина периферической крови, показателей обмена железа) остаются в пределах нормы. Единственный метод, позволяющий определить эту стадию, — радиоизотопный, позволяющий обнаружить повышенную абсорбцию 59 Fe3+B кишечнике.

Латентный (скрытый) дефицит железа сопровождается сидеропеническим синдромом, обусловленным тканевым дефицитом железа. Он включает следующие симптомы: сухость кожи, изменения ногтей (ломкость, слоистость, исчерченность, «койлонихии» — ногти ложкообразной формы), сглаженность сосочков языка, ангулярный стоматит («заеды» в углах рта), извращение вкуса и обоняния, кариес, мышечную слабость, отставание в физическом и психическом развитии детей. Лабораторные показатели метаболизма железа на этой стадии характеризуются гипоферритинемией, снижением концентрации сывороточного железа, увеличением содержания трансферрина и растворимых рецепторов для трансферрина, а также увеличением общей железосвязывающей способности. В костном мозге развивается железодефицитный эритропоэз, который характеризуется снижением количества сидеробластов, отсутствием в макрофагах гемосидерина (отрицательная реакция Перлса).


Однако синтез гемоглобина на этой стадии не нарушен, и эритроцитарные показатели сохраняются в пределах нормы. В случае незначительного снижения MCV, МСН и повышения RDW при нормальной концентрации гемоглобина можно предположить латентный дефицит железа и исследовать содержание ферритина в сыворотке крови. При трансформации латентного дефицита железа в железодефицтную анемию повышение RDW может предшествовать изменениям других эритроцитарных параметров.

Железодефицитная анемия проявляется гипоксическим и сидеропеническим синдромами. Дефицит железа в организме приводит к нарушению функции иммунокомпетентных клеток и клеточных механизмов иммунорезистентности, что является причиной частых острых респираторных и вирусных заболеваний, особенно у детей.

В зависимости от состояния эритропоэтической активности костного мозга различают регенераторную и гипорегенераторную стадии железодефицитной анемии, а в соответствии с лабораторными показателями — три степени тяжести железодефицитной анемии:
• легкую — содержание гемоглобина более 90 г/л;
• среднюю — содержание гемоглобина 70-90 г/л;
• тяжелую — содержание гемоглобина менее 70 г/л.

Регенераторная стадия (гиперпролиферативная) железодефицитной анемии характеризуется нормальной клеточностью костного мозга, умеренной гиперплазией клеток красного ряда (количество их достигает 40-60% общего количества миелокариоцитов), преобладанием базофильных и полихроматофильных эритробластов.


Гиперплазия эритроидного ростка обусловлена компенсаторным усилением синтеза эритропоэтина в ответ на тканевую гипоксию. При недостатке железа клетки эритрона синтезируют гемоглобин в меньшей концентрации, что приводит к уменьшению гемоглобинизации цитоплазмы созревающих эритрокариоцитов. Поскольку деление клеток зависит от концентрации гемоглобина, количество митозов во время их созревания может быть повышенным, что приводит к образованию не только гипохромных, но и уменьшенных в размере эритрокариоцитов и соответственно ретикулоцитов и эритроцитов (микроцитов). Морфологическим признаком железодефицитной анемии являются гипохромия эритроцитов и анизоцитоз со склонностью к микроцитозу. В мазках крови можно обнаружить единичные мишеневидные эритроциты, овалоциты. Снижено количество сидероцитов.

Относительное и абсолютное количество ретикулоцитов при железодефицитной анемии в пределах нормы, что свидетельствует о сохраняющейся регенераторной способности костномозгового кроветворения на фоне дефицита железа, либо несколько повышено при кровотечении. Количество лейкоцитов и тромбоцитов при железодефицитной анемии остается в пределах нормы. При хронических кровотечениях может наблюдаться небольшой тромбоцитоз либо тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов чаще бывает нормальной.

По мере дальнейшего нарушения процессов гемоглобинобразования происходит еще большее снижение MCV, МСН и МСНС. У таких больных эритроцитарная гистограмма имеет вид одиночного пика, значительно сдвинутого в левую сторону, RDW увеличен, отмечается появление микроретикулоцитов.

Гипорегенераторная стадия железодефицитной анемии характеризуется истощением пролиферативной активности костного мозга, снижением количества сидеробластов, повышением неэффективного эритропоэза, что приводит к снижению количества эритроцитов, появлению популяции красных клеток с увеличенным объемом. Эритроцитарная гистограмма уплощается и значительно растягивается, указывая на наличие микро- и макроцитов. MCV может увеличиваться, так как является усредненным показателем объема эритроцитов. Присутствие микро- и макроцитов приводит к повышению RDW, что коррелирует с наличием смешанного анизоцитоза в мазках периферической крови. Может наблюдаться анизохромия эритроцитов, а также незначительный пойкилоцитоз. Количество ретикулоцитов уменьшено, что отражает снижение пролиферативной активности эритроидных клеток.

На фоне приема препаратов железа отмечается незначительное повышение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, МСН, МСНС, MCV. Показатель анизоцитоза (RDW) значительно повышается, что свидетельствует о гетерогенности популяции эритроцитов. Эритроцитарная гистограмма становится бимодальной, первый пик ее характеризует популяцию с низким объемом (микроциты), второй — появление эритроцитов с нормальным объемом (нормоциты). Максимальный подъем ретикулоцитов приходится на 16-18-й день лечения.

Железодефицитная анемия характеризуется снижением содержания железа, ферритина в сыворотке крови, процента насыщения трансферрина железом, повышением концентрации растворимых рецепторов к трансферрину, трансферрина.

При железодефицитной анемии содержание сывороточного железа становится менее 7 ммоль/л, показатель насыщение трансферрина железом менее 15% (норма — 15-45%). Концентрация ферритина в сыворотке крови отражает величину запасов железа в организме. Снижение уровня ферритина (менее 15 мкг/л) наблюдается как при латентном дефиците железа, так и при железодефицитной анемии. Эти показатели следует использовать только в комплексе с гематологическими параметрами, так как их изменения наблюдаются при разнообразных заболеваниях. Содержание ферритина в сыворотке крови не всегда отражает истинные запасы железа в организме и часто повышается независимо от количества депонированного железа при воспалении, инфекциях, онкологических заболеваниях, заболеваниях печени и других состояниях. В этих случаях концентрация растворимых рецепторов к трансферрину, которая отражает потребности преимущественно эритроидных клеток в железе, позволяет диагностировать железодефицитную анемию. При воспалительных процессах и беременности sTfR остается стабильным.

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ПОРФИРИНОВ
Анемии этой группы обусловлены недостаточной или аномальной утилизацией внутриклеточного железа при синтезе гемоглобина, несмотря на нормальное или даже повышенное содержание железа в митохондриях эритрокариоцитов. Такие дефекты могут быть связаны с наследственными нарушениями, главным образом при синтезе порфиринов, или с приобретенным характером поражения, например в результате отравления свинцом или недостаточности витамина В6. Отличительным признаком этого типа анемий является насыщение организма железом. В лабораторных исследованиях выявляют высокую концентрацию железа и ферритина в сыворотке крови и повышенное насыщение трансферрина железом. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидных клеток. Окраска на железо позволяет выявить изменения, обусловленные накоплением неутилизированного железа в митохондриях эритрокариоцитов — кольцевидные сидеробласты. Наследственные и приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов, характеризуются гипохромией, высоким содержанием железа сыворотки и гемосидерозом органов. 

Наследственные анемии этого типа встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин, так как наследование сцеплено с Х-хромосомой. Относительно чаще наблюдается форма болезни, вызванная дефектами синтеза 6-аминолевулиновой кислоты. Нарушение образования протопорфирина обусловливает невозможность связывания железа, вследствие этого происходит накопление его в организме. Преимущественное поступление железа в печень приводит к развитию цирроза, в поджелудочной железе — к сахарному диабету, накопление железа в яичках - к евнухоидизму, в надпочечниках - к недостаточности надпочечников. Клинические проявления болезни зависят от выраженности анемии и признаков избыточного отложения железа в организме. У больных в молодом возрасте анемия в большинстве случаев невыраженная (содержание гемоглобина 80-90 г/л), однако гемоглобин постепенно падает до 50-60 г/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько снижено. Эритроциты гипохромные, отмечаются анизоцитоз, пойкилоцитоз, отдельные мишеневидные эритроциты.

В костном мозге — гиперплазия красного ростка, увеличен процент базофильных, полихроматофильных и снижено количество оксифильных эритрокариоцитов, много кольцевидных сидеробластов. Для этой анемии характерны признаки неэффективного эритропоэза, который определяется как анемия с относительной или абсолютной ретикулоцитопенией.

Содержание железа в сыворотке значительно повышено (до 100 мкмоль/л), трансферрин насыщен железом почти на 100%. При исследовании содержания порфиринов в эритроцитах у некоторых больных обнаруживают снижение протопорфирина до 3-9 мкмоль/л (норма — 18-90 мкмоль/л) и повышение копропорфирина до 60-75 мкмоль/л (норма — до 12 мкмоль/л). В отдельных случаях снижается как протопорфирин, так и копропорфирин. Содержание 5-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче нормальное.

Приобретенные анемии обусловлены нарушением синтеза порфиринов. Возникают чаще при отравлении свинцом или дефиците витамина В6. Свинец блокирует активные центры ферментов, участвующих в синтезе гема, снижает скорость синтеза a-цепи глобина. Нарушается включение железа в молекулу протопорфирина, увеличивается содержание железа в сыворотке и отложение его в тканях. Своеобразен вид больного: землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и со спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов, может быть лиловая кайма на деснах.

В костном мозге отмечается резкое увеличение кольцевидных сидеробластов. В периферической крови постепенно снижается гемоглобин до 50-60 г/л, эритроциты с выраженной гипохромией, выявляется анизо- и пойкилоцитоз, появляется базофильная пунктация эритроцитов.

Содержание железа в сыворотке крови повышается до 350-550 мкг/дл, насыщение трансферрина железом достигает 100%. В сыворотке крови отмечается высокая концентрация ферритина. Самым характерным биохимическим признаком свинцового отравления является увеличение концентрации в моче 5-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина, в эритроцитах повышено содержание протопорфирина.

Нормохромные анемии
АНЕМИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Взаимосвязь анемии с хроническими инфекционными, ревматическими заболеваниями, другими воспалительными процессами описана более 150 лет назад. Для характеристики таких анемий используют термины: «хроническая анемия», «анемия воспаления» и «анемия хронических заболеваний». Анемия хронических заболеваний занимает по распространенности второе место после железодефицитной анемии. Анемия обычно носит нормохромный нормоцитарный характер, однако гипохромия встречается также часто, иногда анемия становится микроцитарной гипохромной. Анемия хронических заболеваний постоянно сопровождается нарушением метаболизма железа: гипоферремией, некоторым снижением концентрации трансферрина в крови и повышением ферритина как в крови, так и в органах и тканях.

Активация иммунной системы при воспалительных, инфекционных и некоторых онкологических заболеваниях антигенными факторами индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, интерферонов. ИЛ-6 является основным индуктором синтеза гепсидина в печени. Гепсидин является негативным регулятором как выведения железа из макрофагов, так и всасывания железа в желудочно-кишечном тракте. Результатом его действия являются блокада железа в клетках системы моноцит/фагоцит, гепатоцитах и энтероцитах, нарушение передачи железа трансферрину и быстрое развитие гипоферремии.

В норме ежедневно около 20 мг железа поступает в плазму крови, связывается с трансферрином и большая часть его доставляется эритроидным клеткам костного мозга для синтеза гемоглобина. Поскольку всасывание железа и мобилизация его из депо нарушены, а клетки в костном мозге продолжают расходовать железо на свои нужды, плазменный пул железа быстро истощается, вызывая гипоферремию. При продолжительной гипоферремии развивается железодефицитный эритропоэз, одной из характеристик которого является повышение концентрации протопорфирина в эритроцитах. Таким образом, развивается перераспределительный или функциональный дефицит железа, нарушается эритропоэз и наблюдается анемия.

Ряд цитокинов одавляют экспрессию гена эритропоэтина в клетках почек и печени, и у больных с анемией хронических заболеваний отмечается неадекватно низкая продукция эритропоэтина. Кроме того, эритроидные предшественники при анемии хронических заболеваний резистентны к пролиферативному действию эритропоэтина. Ингибиторный эффект провоспалительных цитокинов на эритропоэз связан также с прямым супрессирующим воздействием ряда цитокинов на пролиферацию эритроидных клеток костного мозга. Костный мозг у больных с анемией хронических заболеваний характеризуется повышенным содержанием сидеробластов и макрофагов с гранулами гемосидерина. Возможно обнаружение эритрофагоцитоза.

Периферическая кровь при анемии хронических заболеваний нормохромная нормоцитарная, реже умеренно гипохромная или гипохромно-микроцитарная. Количество ретикулоцитов нормальное или уменьшено, ретикулоцитарный индекс продукции ниже нормы, что отражает сниженную пролиферативную активность костного мозга.

Изменения метаболизма железа характеризуются перераспределительным дефицитом железа. Ферритин относится к белкам острой фазы, поэтому повышенный уровень сывороточного ферритина при анемии хронических заболеваний может отражать не только запас железа в организме, но и быть проявлением острофазного ответа, что ограничивает его использование в качестве показателя определения запасов железа.

Дифференциальная диагностика анемии хронических заболеваний и железнодефицитной анемии основана на комплексном исследовании обмена железа, белков острой фазы, растворимых рецепторов к трансферрину и в последнее время — гепсидина в моче, концентрация которого повышена при анемии хронических заболеваний. Ошибочная диагностика железнодефицитной анемии может повлечь за собой назначение препаратов железа (парентерально) с развитием вторичного гемосидероза. 

АНЕМИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ
У 30-50% онкологических больных имеется анемический синдром той или иной степени выраженности. Патогенез хронической анемии при злокачественных новообразованиях включает интенсивное взаимодействие популяции опухолевых клеток с иммунной системой, что проявляется активацией макрофагов и повышенной секрецией цитокинов. К развитию анемии приводят также метастатическое поражение костного мозга, побочные эффекты химиотерапии и лучевой терапии, микроангиопатии, повреждения почек, нарушения питания. Патогенез анемии при злокачественных новообразованиях во многом сходен с таковым при анемии хронических заболеваний, при которых ведущую роль придают повышенному синтезу гепсидина и провоспалительных цитокинов. Метастазы в костном мозге встречаются при опухолях различных локализаций, но наиболее часто при раке молочной железы, предстательной железы, почек, легкого, щитовидной железы, при нейробластоме. Так, при раке молочной железы их выявляют в 50% случаев, при нейробластоме у детей — в 50-67%, при мелкоклеточном раке легкого — в 17-45% наблюдений.

Анемия при злокачественных новообразованиях относится к гипопролиферативным анемиям, носит нормохромный нормоцитарный характер, количество ретикулоцитов снижено, нередко развивается панцитопения. В мазках крови выявляются анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, встречаются эритрокариоциты. В лейкоцитарной формуле может наблюдаться сдвиг влево до миелоцитов.

АНЕМИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Анемия — один из наиболее характерных синдромов, сопровождающих течение хронической почечной недостаточности. Степень выраженности анемии не всегда коррелирует с уремией, тем не менее при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин величина гематокрита всегда ниже 30%.

Основное значение в развитии анемического синдрома при хронической почечной недостаточности принадлежит абсолютному или относительному дефициту эндогенного эритропоэтина, имеют значение также ингибиторы эритропоэза, гемолиз, токсическое влияние на эритроциты продуктов азотистого обмена, кровопотери, дефицит фолиевой кислоты, железа. Важную роль в развитии нефрогенной анемии играют ингибиторы.

Анемия может быть первым признаком интоксикации алюминием у больных на гемодиализе. Алюминий вызывает микроцитарную гипопролиферативную анемию. Предполагается, что алюминий может препятствовать синтезу гема и, возможно, транспорту железа, связанного с трансферрином. При уремии в плазме крови обнаруживают усиление активности протеолитических ферментов, что приводит к десиализации мембран эритроцитов, снижению поверхностного заряда, предрасполагая эритроциты к разрушению макрофагами.

Лечение больных с хронической почечной недостаточности препаратами рекомбинантного эритропоэтина приводит к частичной коррекции анемии, однако вследствие стимуляции эритропоэза может развиться железнодефицитная анемия, что диктует необходимость исследовать метаболизм железа в динамике проведения терапии эритропоэтина.

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
Апластическая анемия — заболевание, характеризуемое резким угнетением костномозгового кроветворения, торможением процессов пролиферации и дифференцировки клеточных элементов с развитием глубокой панцитопении в периферической крови. Апластические анемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственная форма апластической анемии (анемия Фанкони) сочетается с другими наследственными аномалиями. Доказана способность вирусов гепатитов А, В, С ингибировать рост колоний и дифференцировку в костном мозге клеток-предшественников. Считается, что гепатитассоциированная апластическая анемия, скорее всего, является следствием иммунной агрессии в отношении гемопоэза. Описаны апластические кризы у больных с различными формами гемолитических анемий, вызванных парвовирусной инфекцией. Мишенью для парвовируса В19 служат эритроидные клетки-предшественники, поражение которых может привести к развитию парциальной красноклеточной аплазии. Из числа эндогенных факторов, угнетающих гемопоэз, отмечают нарушение функций яичников, щитовидной и вилочковой желез. Изменение функции тимуса нередко сопровождается возникновением парциальной красноклеточной аплазии. В большинстве случаев апластической анемии этиологический фактор остается неизвестным (идиопатические апластические анемии). Ведущую роль в развитии апластической анемии придают иммунной деструкции гемопоэза. При апластической анемии обнаружено повышение активности цитоток- сических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, оказывающих подавляющее действие на костный мозг. Большое внимание уделяется изучению апоптоза как одного из механизмов развития аплазии кроветворения; при апластическая анемия имеет место повышенная способность гемопоэтических клеток к апоптозу. На поверхности гемопоэтических клеток экспрессируются рецепторы, являющиеся маркерами апоптоза (CD95).

Клиническая картина определяется анемическим, геморрагическим синдромами и инфекционными осложнениями. Основные проявления апластической анемии обусловлены угнетением нормального кроветворения, гипоксией тканей и органов (одышкой, тахикардией, слабостью, головокружением) и резкой тромбоцитопенией (кровоподтеками, петехиями, носовыми кровотечениями, меноррагиями и другими кровотечениями). В результате выраженной нейтропении развиваются воспалительные процессы.

Критериями диагностики апластической анемии являются:
• трехростковая цитопения — анемия (Нb — <110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты — <2х109/л), тромбоцитопения (тромбоциты — <100х109/л); 
• снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга. Количество миелокариоцитов в костном мозге резко снижено (<40х109/л);
• преобладание жирового костного мозга по данным исследования трепанобиоптата.

В периферической крови характерны признаки выраженной нормохромной анемии с резким снижением концентрации Нb (25-80 г/л), количества эритроцитов (0,7-2,5х1012/л), умеренным анизоцитозом с тенденцией к макроцитозу, пойкилоцитозу. Ретикулоцитопения варьирует в пределах 0,3-0,9%, при гемолизе достигает 4-5%. Характерной для апластической анемии является выраженная лейкопения (до 2,5-0,55х109/л) с абсолютной нейтропенией и относительным лимфоцитозом. В случае присоединения инфекции может наблюдаться сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов. Резко выражена тромбоцитопения (2-25х109/л), иногда в мазках периферической крови тромбоциты могут отсутствовать. В большинстве случаев увеличена скорость оседания эритроцитов.

Тяжелая АА определяется при наличии двух любых из перечисленных критериев (гранулоцитопения — <0,5х109/л, тромбоциты — <20х109/л, ретикулоциты — <1% с коррекцией по гематокриту или <20х109/л) в сочетании с аплазией костного мозга по данным трепанобиопсии. Сверхтяжелая апластическая анемия — гранулоцитопения менее 0,2х109/л. При апластической анемии на фоне частых гемотрансфузий повышаются сывороточное железо и насыщение трансферринтов железа, что ведет к гемосидерозу. Увеличение концентрации эритропоэтина в крови связывают с падением утилизации его клеточными элементами костного мозга.

Наследственные апластические анемии
Конституциональная апластическая анемия Фанкони является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризуется врожденными соматическими аномалиями и прогрессирующей недостаточностью функции костного мозга. Данный тип анемии возникает у детей в возрасте до 10 лет, мальчики обычно болеют в два раза чаще, чем девочки. Врожденные аномалии развития проявляются аплазией или гипоплазией большого пальца руки, отсутствием лучевой кости, аномалиями развития ребер, микроцефалией, низкорослостью, иногда половым недоразвитием, хромосомными нарушениями. Кроме этого, определяют ряд неврологических расстройств (косоглазие, микрофтальм, птоз, нистагм, глухоту, умственную отсталость), врожденные пороки сердца, пороки развития почек (поликистоз или аплазию почек, подковообразную почку, удвоение лоханки или мочеточника и др.). Характерно появление темной пигментации кожи как следствие нарушения обмена меланина и повышенной секреции адренокортикотропного гормона. Печень и селезенка обычно не увеличены, лимфаденопатия наблюдается в случае присоединения инфекции. На фоне клинических проявлений общеанемического синдрома возможно развитие кровоточивости.

Гематологическим проявлением заболевания является нарушение кроветворения в виде прогрессирующей гипоплазии костного мозга и нарастающей панцитопении. Анемия носит нормо- или гиперхромный характер. Снижение количества эритроцитов может доходить до 0,66-0,94х1012/л, концентрации гемоглобина — до 30-65 г/л. Количество ретикулоцитов в периферической крови снижено или полностью отсутствует, хотя в начале заболевания возможен ретикулоцитоз. Скорость оседания эритроцитов у всех больных повышена до 30-80 мм/ч. Ранним симптомом заболевания является лейкопения, сопровождаемая гранулоцитопенией. Одновременно диагностируют тромбоцитопению, степень выраженности которой может быть различной. В костном мозге снижено количество миелокариоцитов вследствие прогрессирующей гипоплазии кроветворения. 

Заболевание характеризуется хроническим течением с периодами обострения и ремиссии, имеется высокий риск трансформации болезни в острый миелоидный лейкоз. Прогноз неблагоприятный, длительность жизни в среднем составляет около 7 лет.

Наследственная парциальная гипопластическая анемия Даймонда-Блекфана представляет собой патологию, при которой резко снижается количество эритроидных клеток в костном мозге, вплоть до полного их исчезновения. Заболевание обычно выявляют на первом году жизни. Клиническая картина характеризуется вялостью, бледностью ребенка, у новорожденных возможно наличие затянувшейся физиологической желтухи. По мере прогрессирования заболевания кожные покровы приобретают восковидно-сероватый оттенок, затем появляется выраженная пигментация кожи, связанная с развитием гемосидероза. Развивается гепато- и спленомегалия, периферические лимфатические узлы интактны. При данной анемии, как правило, отсутствует выраженный геморрагический синдром.

С помощью лабораторных гематологических исследований выявляют нормоцитарную, нормохромную или слегка гиперхромную анемию, анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов. Эритроцитарные индексы существенно не изменяются, отмечается выраженная ретикулоцитопения. Продолжительность жизни эритроцитов обычно несколько укорачивается, у некоторых больных наблюдается увеличение в крови уровня фетального гемоглобина до 15%. Количество лейкоцитов, как правило, нормальное, иногда в лейкоцитарной формуле крови может выявляться нейтропения или эозинофилия.

Картина костного мозга характеризуется резким уменьшением, вплоть до исчезновения, эритроидных клеток. При цитохимическом исследовании эритрокариоцитов отмечается повышение количества ШИК-положительных клеток, что свидетельствует о выраженности неэффективного эритропоэза. Характерны качественные изменения клеток эритроидного ростка в виде появления клеток мелкой генерации, с пикнотичными ядрами и скудной цитоплазмой. Количество лимфоцитов в костном мозге увеличено, обнаруживают фибробласты, количество плазматических клеток и мегакариоцитов не изменено. Гранулоцитопоэз обычно не нарушается, хотя иногда могут наблюдаться увеличение количества эозинофильных форм, задержка созревания клеток на стадии миелоцитов и метамиелоцитов. В период ремиссии возможно повышение уровня эритрокариоцитов в костном мозге. На поздних стадиях заболевания возможна трехростковая костномозговая недостаточность. В крови у большинства больных выявляют увеличение содержания сывороточного железа, насыщение трансферрина железом приближается к 100%. Прогноз заболевания неблагоприятный и зависит от степени поражения костного мозга. Развитие гемосидероза с присоединением инфекционных осложнений может быть причиной летального исхода.

Мегалобластные анемии
ВИТАМИН В12-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК, могут быть как наследственными, так и приобретенными. Общим признаком этих анемий является наличие в костном мозге мегалобластического кроветворения. Чаще наблюдается изолированный дефицит витамина В12, реже — с дефицитом фолиевой кислоты. Источником поступления витамина В12 являются только продукты животного происхождения: мясо, яйца, сыр, молоко, особенно много его в печени и почках. При обычной диете человек получает в среднем 5-15 мкг витамина В12 ежедневно. Общее содержание витамина В12 в организме составляет 2-5 мг, чем объясняется развитие анемии в течение нескольких лет после прекращения поступления витамина в организм человека. В период беременности, роста увеличиваются суточные потребности в витамине В12.

В продуктах животного происхождения витамин В12 связан с белками и высвобождается в желудке под влиянием соляной кислоты и пепсина. Это является первым важным этапом, необходимым для нормального всасывания витамина. У многих пожилых людей дефицит развивается вследствие неспособности к выделению витамина из пищи, например при атрофическом гастрите, когда имеется снижение секреции соляной кислоты и протеаз. После высвобождения в желудке витамин В12 связывается с R-белками, которые вырабатываются слюнными железами, а затем с внутренним фактором Касла. Внутренний фактор Касла секретируется париетальными клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка. Секреция внутреннего фактора Касла повышается при наличии пищи в желудке и находится под контролем п. vagus. Выработка его стимулируется гастрином, гистамином, ингибируется атропином, соматостатином, блокаторами Н2-рецепторов и после ваготомии. Всасывание витамина В12 происходит в подвздошной кишке, где имеются специфические рецепторы. В печени происходит метилирование витамина, после чего метилкобаламин попадает в плазму крови и связывается транскобаламинами. Таким образом, для нормального обмена витамина В12 необходимы следующие факторы: наличие витамина в пище, достаточная желудочная секреция, панкреатическая секреция, интактная подвздошная кишка, наличие транскобаламинов. Дефект одного из этих факторов может привести к развитию витамин В12-дефицитной анемии.

Витамин В12 участвует в превращении метилтетрагидрофолата, поступающего в клетку из крови, в тетрагидрофолат (коферментную форму фолиевой кислоты). Образующиеся активные фолаты необходимы для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований — предшественников ДНК и РНК. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты нарушает метаболизм нуклеиновых кислот, вызывает ингибирование клеточного деления. Эти нарушения более выражены со стороны гемопоэтических клеток и клеток желудочно-кишечного тракта.

Наиболее частой причиной развития дефицита витамина В12 является атрофический гастрит, частота и выраженность которого увеличиваются с возрастом. При этом прекращаются или уменьшаются секреторная способность слизистой желудка и синтез внутреннего фактора Касла. Снижение секреции внутреннего фактора Касла возникает примерно через 3-4 года после гастрэктомии или резекции 2/3 желудка.

Существенное значение в развитии дефицита витамина В12 имеют генетические факторы. Семейная предрасположенность выявляется у 20-30% больных. В этих семьях заболевание возникает в 20 раз чаще, чем в популяции. В большинстве случаев семейная предрасположенность связана с выработкой аутоантител к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка и внутреннему фактору. Нередко витамин В12-дефицитная анемия сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (гипертиреозом, гипотиреозом, гипопаратиреозом, недостаточностью надпочечников, аутоиммунной гемолитической анемией).

Причиной развития витамин В12-дефицитной анемии может быть конкурентное потребление витамина в кишечнике микрофлорой или паразитами (инвазия широким лентецом, синдром слепой кишки, дивертикулез). Микрофлора потребляет витамин В12 для синтеза ДНК-бактерий.

Клиническая картина заболевания включает три основных синдрома: анемический, желудочно-кишечный и неврологический. Заболевание обычно регистрируют в 50-60 лет. Чаще всего витамин В12-дефицитная анемия дебютирует анемическим синдромом (утомляемостью, общей слабостью, сердцебиением, одышкой при обычной нагрузке). Исключение составляют пациенты, у которых нарастание неврологической симптоматики опережает развитие анемического синдрома. Жалобы на нарушения функций желудочно-кишечного тракта предъявляют 40-50% больных (снижение аппетита, вплоть до отвращения к пище, потеря вкуса, боли в полости рта, жжение языка, расстройства стула), однако эти нарушения не являются патогномоничным признаком дефицита витамина В12. У 10-20% больных встречается увеличение печени и селезенки, желудочная секреция резко снижена.

Костный мозг гиперклеточный благодаря увеличению количества эритрокариоцитов. Соотношение лейкоциты/эритроциты — 1:2-1:3 (норма — 3:1-4:1). Характерен мегалобластический тип кроветворения с высоким уровнем неэффективного эритропоэза. Клетки не способны синтезировать достаточное количество ДНК для клеточного деления, костный мозг переполняется клетками, что создает видимость повышенного эритропоэза. Во время продолжительной фазы покоя хроматин диффузно рассеивается на всем протяжении ядра, придавая ему мегалобластный вид. Способность мегалобластов к делению резко нарушена (они совершают только 1-2 митоза). При дефиците витамина В12 РНК исчезает более медленно по сравнению с нормальными клетками и остается в клетках с выраженной гемоглобинизацией.

Ядра мегалобластов всегда имеют характерное нежно-сетчатое распределение хроматина, асинхронное созревание ядра и цитоплазмы. При выраженной гемоглобинизации ядро сохраняет незрелый вид. Конденсация хроматина в мегалобластах начинается при почти законченной гемоглобинизации цитоплазмы: конденсированный хроматин расположен не радиально, а в виде глыбок неправильной формы. Количественные соотношения между мегалобластами различной степени зрелости весьма изменчивы и зависят от активности костномозгового кроветворения. Преобладание промегалобластов и базофильных мегалобластов создает картину «синего» костного мозга. Отмечаются значительные дегенеративные изменения в ядрах клеток, уродливость, многоядерность, митозы.
Несмотря на эритроидную гиперплазию костного мозга, продукция эритроцитов при дефиците витамина В12 снижена, что приводит к анемии. Это обусловлено резким повышением неэффективного эритропоэза и разрушением эритроидных предшественников в костном мозге. Кроме того, продолжительность жизни мегалобластов в 2-4 раза меньше нормальной, большинство клеток, не созревая, погибают в костном мозге. Внутрикостномозговой гемолиз эритрокариоцитов (неэффективный гемопоэз) и короткая продолжительность жизни мегалоцитов приводят к повышению уровня непрямого билирубина и лактатдегидрогеназа.

Недостаток витамина В12 влечет за собой изменения со стороны лейкопоэза, поскольку синтез ДНК нарушается во всех клетках. Замедление процессов пролиферации приводит к увеличению размеров миелоцитов, метамиелоцитов, палоч-коядерных и сегментоядерных нейтрофилов, характерна гиперсегментация ядер нейтрофилов, в тяжелых случаях — нейтропения. Количество мегакариоцитов обычно нормальное, может нарушаться отшнуровка тромбоцитов.

Результатом мегалобластического кроветворения является развитие макроцитарной гиперхромной анемии (концентрация Нb может снижаться до 25-40 г/л). Количество эритроцитов резко снижено (1,0-1,5х1012/л). Отмечается увеличение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците при нормальных значениях средней концентрации гемоглобина в одном эритроците. Эритроцитарная гистограмма значи¬тельно смещается вправо, уплощается.

Эритроциты отличаются равномерной окраской — гиперхромные вследствие увеличения толщины клеток, без центрального просветления, диаметром более 10 мкм (макроциты и мегалоциты). Им свойственны анизоцитоз, пойкилоцитоз, шизоцитоз, встречаются эритроциты с остатками ядерной субстанции (кольца Кебота, тельца Жолли), базофильной пунктацией (остатки РНК), полихроматофильные эритроциты. Нередко присутствуют мегалобласты. 

У больных с витамин В12-дефицитной анемией на фоне макроцитарной, гиперхромной анемии отмечается абсолютное уменьшение содержания ретикулоцитов. В процессе лечения витамином В12 отмечается положительная динамика эритроцитарных показателей. Ретикулоцитарный криз развивается на 6-й день терапии, однако даже через месяц абсолютное количество ретикулоцитов может полностью не нормализоваться, что свидетельствует о еще недостаточно восстановленной регенераторной способности костного мозга и необходимости продолжения лечения витамином В12. Более ранним маркером, оценивающим эффективность лечения витамином В12, является фракция незрелых ретикулоцитов, возрастающая на 2-3-й день после начала терапии.

Дефицит витамина В12 влияет на все пролиферирующие гемопоэтические клетки, поэтому в крови наблюдается панцитопения. При этом гранулоцитопения и тромбоцитопения выражены не столь резко, как анемия. Для В12-дефицитной анемии характерны лейкопения, нейтропения с относительным лимфоцитозом, моноцитопения, может наблюдаться анэозинофилия или абазофилия. Отмечается появление в крови гигантских гиперсегментированных нейтрофилов (количество сегментов — >5), иногда сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и метамиелоцитов. Тромбоцитопения носит умеренный характер, тромбоцитов редко бывает менее 100х109/л, встречаются гигантские формы, но функция их не нарушена и геморрагический синдром наблюдается редко. В зависимости от степени выраженности анемии скорости оседания эритроцитов повышается до 50-70 мм/ч.

Диагноз В12-дефицитной анемии может быть установлен при морфологическом исследовании костного мозга, которое следует проводить до введения витамина В12 или при биохимическом определении его в крови. Инъекции витамина В12 в течение 1-2 сут изменяют тип кроветворения в костном мозге. Мегалобласты уменьшаются в размерах, меняется структура ядра, клетки становятся макро- нормобластами. Только по присутствию гигантских форм нейтрофилов можно предположить, что имело место мегалобластическое кроветворение. Анемия корригируется в пределах 6-12 нед. У больных, которым длительно проводят витаминотерапию, может со временем развиться железодефицитная анемия в результате активации синтеза гемоглобина и нарушения метаболизма железа. В этих случаях отмечаются изменения эритроцитарных показателей, характерные для железодефицитной анемии.

Наследственные формы витамин В12-дефицитной анемии
Наследственные формы витамин В12-дефицитной анемии развиваются при мутациях генов, определяющих процессы обмена витамина в организме. Как правило, это редкая патология, имеющая более выраженный характер при гомозиготном носительстве. В большинстве случаев наблюдаются клинические и лабораторные признаки витамин В12-дефицитной анемии, однако некоторые формы имеют свои специфические симптомы, патогенез которых подлежит дальнейшему изучению.

Синдром Имерслунда-Гресбека. Патогенетической основой синдрома является селективная мальабсорбция витамина В12 в тонкой кишке вследствие нарушения функции или снижения количества рецепторов, связывающих комплекс «витамин В12-ВФ». Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, ему подвержены люди обоего пола. Первые признаки синдрома Имерслунда-Гресбека появляются в возрасте 7-24 мес, хотя могут проявляться и позднее. Характерны мегалобластная анемия и развитие протеинурии при отсутствии других изменений в моче. Показатели функционального состояния почек нормальные, хотя возможно незначительное уменьшение почечной фильтрации без признаков почечной недостаточности.

Наследственный дефицит внутреннего фактора Касла. Заболевание обусловлено неспособностью клеток желудка секретировать полноценный внутренний фактор Касла либо его секрецией в недостаточном количестве. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые проявления при гомозиготном носительстве наблюдаются у детей в возрасте 7-24 мес после истощения запасов витамина, полученных от матери внутриутробно. Клиническая и лабораторная симптоматика в большей степени соответствует витамин В12-дефицитной анемии.

Врожденные нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12. В настоящее время данная патология изучена недостаточно. Ведущая роль в патогенезе отводится нарушению кинетики метаболитов витамина В12, вызванной снижением синтеза или нарушением активности ферментов, участвующих во внутриклеточном обмене витамина. У больных отсутствуют классические признаки мегалобластной анемии и нейропатии. В крови увеличивается содержание метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, уровень витамина В12 соответствует нормальному. Наследственный дефицит и функциональные аномалии транскобаламина. Врожденное отсутствие транскобаламина (у гомозигот) вызывает глубокий дефицит витамина В12 в клетках, однако в крови его уровень остается нормальным. Клиническая и лабораторная симптоматика соответствует витамин В12- дефицитной анемии и начинает проявляться у ребенка в грудном возрасте. При гетерозиготном носительстве сниженное содержание транскобаламина обычно не вызывает клинических и лабораторных признаков заболевания.

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 50-100 мкг. Запасы ее истощаются через 3-4 мес после прекращения поступления в организм. Фолаты синтезируются растениями и микроорганизмами. Наибольшее количество фолиевой кислоты содержится в зеленых овощах, фруктах, печени, почках, дрожжах. Фолиевая кислота всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Способность кишечника всасывать фолиевую кислоту превышает суточную потребность в витамине. Фолаты, так же как и витамин В12, занимают ключевое положение во многих видах клеточного метаболизма, включая синтез аминокислот и нуклеиновых кислот, особенно необходимых для пролиферирующих клеток. Коферменты фолиевой кислоты необходимы для образования пуриновых соединений, биосинтеза метионина.

Наиболее частыми причинами дефицита фолиевой кислоты в организме являются:
• недостаточное поступление фолатов с пищей;
• повышение потребности в фолатах (вследствие беременности, гиперпаратиреоза, интенсивного гемопоэза, злокачественных новообразований и др.);
• нарушение всасывания (при хроническом энтероколите, патологии кишечника — спру, целиакии, недостаточности поджелудочной железы и др.);
• нарушение метаболизма фолиевой кислоты (при алкоголизме, приеме антагонистов фолиевой кислоты, пероральных контрацептивов и др.);
• истощение запасов фолатов в печени (вследствие цирроза, гепатоцеллюлярного рака, алкоголизма).

Болеют чаще молодые люди, беременные. Преобладают признаки анемии: бледность кожи с легкой субиктеричностью, тахикардия, слабость. Неврологическая симптоматика, как правило, отсутствует, нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта — диарея, синдром мальабсорбции. У страдающих эпилепсией и шизофренией дефицит фолиевой кислоты приводит к учащению приступов и ухудшению течения заболевания. Дефицит фолиевой кислоты увеличивает риск осложнений беременности и родов.

Изменения в крови и костном мозге аналогичны витамин В12-дефицитной анемии. В сыворотке крови отмечается снижение уровня фолата (норма — 6-20 нг/мл), концентрация его уменьшена и в эритроцитах (норма — 160-640 нг/мл). 

Наследственные формы фолиеводефицитной анемии
Наследственные формы фолиеводефицитной анемии являются крайне редкой патологией и изучены недостаточно. Патогенетическую основу заболевания чаще всего составляет врожденная мальабсорбция фолатов или внутриклеточный дефицит ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты. Клинические признаки наследственной фолиеводефицитной анемии чаще всего проявляются у детей грудного возраста или периода раннего детства и характеризуются в основном анорексией, задержкой психомоторного развития, неврологическими симптомами, умственной отсталостью, повышенным риском возникновения инфекционных заболеваний. Гематологически определяются признаки мегалобластной анемии. При мальабсорбции фолатов наблюдается снижение их содержания в крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.

МЕЖОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
Наследственная межобластная анемия при синдроме Леша-Найхана
Заболевание наследуется рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой, проявляется в грудном возрасте или периоде раннего детства. Патогенетической основой синдрома является нарушение метаболизма пуринов, связанное с полным или частичным дефицитом фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Данный фермент в большей степени содержится в клетках головного мозга и базальных ганглиях. Заболевание вызывает тяжелые клинические проявления: нарушение психического развития, признаки тяжелого поражения спинного мозга, межобластную анемию. Нарушение нормального метаболизма гипоксантина приводит также к избыточному образованию мочевой кислоты и развитию подагры.

Наследственная мегалобластная анемия вследствие дефицита ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты
Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У гетерозигот заболевание клинически не проявляется. Вследствие дефицита ферментов оротатфосфо-рибозилтрансферазы и/или оротидин-5-монофосфатдекарбоксилазы происходит нарушение синтеза уридин-5-монофосфата из оротовой кислоты. Этим определяется снижение количества пиримидина, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот, с последующим развитием мегалобластной анемии. Наблюдается массивная экскреция с мочой оротовой кислоты. Содержание в сыворотке крови витамина В12 и фолиевой кислоты имеет тенденцию к повышению. Клинические симптомы появляются у детей с первых месяцев жизни и характеризуются задержкой физического и психомоторного развития, учащением возникновения инфекционных заболеваний, возможны пороки развития сердца, частичная обструкция мочевыводящих путей.

Тиаминозависимая мегалобластная анемия (синдром Роджерса)
Заболевание встречается крайне редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, первые симптомы возникают обычно у детей в возрасте до 10 лет. Патогенетический механизм не изучен. У больных наблюдаются глухота, инсулинозависимый сахарный диабет, возможны атрофия зрительного нерва, задержка психомоторного развития, органические поражения сердечно-сосудистой системы. Отмечаются проявления мегалобластной анемии. Содержание фолатов и кобаламина в сыворотке крови нормальное. Признаков дефицита тиамина нет, активность тиаминозависимых ферментов не нарушена. Назначение больным тиамина (витамина В,) приводит к нормализации клинико-гематологических показателей.

Оцените статью: (10 голосов)
3.9 5 10

Статьи из раздела Лабораторная диагностика на эту тему:
Автоматизированное исследование клеток крови
Анемии, обусловленные усиленным разрушением эритроцитов (гемолитические анемии)
Анемии,обусловленные кровопотерей (постгеморрагические анемии)
Базофилия
Исследование пунктата костного мозга


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти