MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Факторы роста и их рецепторы - показатель способности опухоли к автономному росту

фото Факторы роста и их рецепторы - показатель способности опухоли к автономному росту
Чувствительность к эндокринным стимулам свойственна, как правило, опухолям с достаточно высокой степенью дифференцировки, сохраняющим зависимость от регуляторных воздействий со стороны организма или от внешних стимулов. Между тем одной из фундаментальных особенностей всех высокозлокачественных опухолей является способность к неограниченному автономному росту. В основе этого свойства лежат эффекты факторов роста — белков или полипептидов, продуцируемых опухолевыми клетками или другими компонентами опухолевой ткани (фибробластами, макрофагами, эндотелиоцитами) и взаимодействующих со специфическими рецепторами на поверхности клеток-продуцентов (аутокринный механизм) или соседних клеток (паракринный механизм), стимулируя клеточное деление. Процесс передачи сигнала большинства факторов роста в упрощенном виде можно представить как последовательное фосфорилирование или дефосфорилирование трансмембранных и внутриклеточных белков, многие из которых сами обладают ферментативной активностью. Распространение сигнала происходит путем последовательных воздействий одного белка в цепочке на другой. Важнейшие внутриклеточные системы, участвующие в реализации эффектов факторов роста, — это сигнальный путь, включающий фосфатидилинозитол-3-киназу, ее эффектор серинтреониновую протеинкиназу Akt (протеинкиназу В), и ras-Raf-сигнальный каскад, включающий систему митогенактивируемых протеинкиназ.

Наиболее изученным и клинически реализованным является механизм действия сигнальной системы рецептора эпидермального фактора роста и родственных ему рецепторов семейства с-еrbВ, или HER (Human Epidermal growth factor Receptor).


В это семейство входят четыре белка (ЕrfВ-1, HER1), а также ErbB-2 (HER2/neu), ErbB-3 (HER3) и ErbB-4 (HER4) - сходные по структуре трансмембранные рецепторы, внутриклеточная часть которых обладает тирозинкиназной активностью, т. е. способностью фосфорилировать различные белки по входящему в их состав тирозину. Активация тирозинкиназных рецепторов происходит после связывания соответствующего фактора роста, образования димера и аутофосфорилирования внутриклеточного домена. Существует довольно много лигандов рецепторов семейства с-еrfВ, наиболее изученными из них являются эпидермальный и a-трансформирующий факторы роста, амфирегулин и cripto, взаимодействующие только с рецептором эпидермального фактора роста, а также херегулины (неурегулины), взаимодействующие с ЕrfВ-3 и ЕrfВ-4.

Наличие в опухоли молочной железы классического рецептора эпидермального фактора роста (HER1), в особенности при отсутствии рецепторов стероидных гормонов, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания даже на ранних стадиях и о резистентности к эндокринной терапии. Однако определение рецептора эпидермального фактора роста не вошло в рутинную клиническую практику в качестве маркера общего прогноза или гормоночувствительности ни при раке молочной железы, ни при каких-либо других опухолях.


Помимо рака молочной железы, рецепторы эпидермального фактора роста присутствуют в 32-75% злокачественных опухолей. Чаще всего их обнаруживают при немелкоклеточном раке легкого, для которого продемонстрировано значительное снижение безрецидивной и общей выживаемости больных при уровне рецепторов эпидермального фактора роста более 20 фмоль/мг белка. Эти данные приобрели новое практическое значение, когда на стадию клинических испытаний и практического использования вышли препараты, специфически блокирующие активность рецепторов эпидермального фактора роста: моноклональные антитела к рецептору и ингибиторы его внутренней тирозинкиназы, реализующей первый этап передачи митогенного сигнала. Эти препараты уже рекомендованы для лечения немелкоклеточного рака легкого, а также опухолей головы и шеи, колоректального рака и рака поджелудочной железы, в связи с чем вопрос об определении статуса рецептора эпидермального фактора роста перед их назначением вновь встал на повестку дня. В то же время чувствительными к антиРЭФР-направленным препаратам (в частности, к ингибиторам тирозинкиназы) являются не все рецептор-положительные опухоли, а только те из них, в которых имеется делеционная мутация L858R в тирозинкиназном домене гена рецептора эпидермального фактора роста.


В связи с этим признана необходимость тестирования данной мутации у РЭФР-положительных больных немелкоколеточным раком легкого в качестве необходимого дополнительного критерия чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы.

В то же время эффективное использование цетуксимаба (эрбитукса) и подобных препаратов при колоректальном раке ограничено только теми опухолями, в которых отсутствуют специфические мутации в гене KRAS, кодирующем один из ключевых нижележащих эффекторов рецептора эпидермального фактора роста, потому что только опухоли с «диким» типом этого гена чувствительны к препарату.

HER2/NEU (C-ERBB-2) - МИШЕНЬ ДЛЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Прорыв в области практического использования маркеров, связанных с РЭФР-зависимой регуляцией роста опухолей, произошел после появления трастузумаба, представляющего собой моноклональные антитела к рецептору 2-го типа — ключевому звену передачи митогенных сигналов всех ЭФР-подобных пептидов. Роль HER2/neu объясняется тем, что у всех трансмембранных рецепторных тирозинкиназ происходит димеризация для реализации киназной активности и последующих биологических эффектов. При этом, после связывания активирующего лиганда, рецепторы семейства с-erbB могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, а наиболее активными являются гетероструктуры с участием HER2/neu-penenTopa. HER2/neu не только реализует митогенные эффекты этого сигнального пути, но и вовлечен в процессы межклеточной коммуникации и адгезии, регуляции подвижности клеток и метастазирования, участвует в неоангиогенезе.

Блокирование HER2/neu может существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от ЭФР-подобных стимулов, однако эффективное использование биологически активных препаратов предусматривает предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к данному виду лечения, тем более что HER2/neu-пoлoжитeльными являются не более 30% рака молочной железы. Общепринятым методом оценки чувствительности больных раком молочной железы к трастузумбу является использование иммуногистохимического окрашивания опухолевых тканей на белок HER2/neu с последующей оценкой амплификации гена с-еrfВ-2 методом флюоресцентной гибридизации in situ. В тех спорных случаях, когда ИГХ-метод не дает строго положительного (3+) или строго отрицательного ответа, HER2/neu — классический предсказательный маркер для рака молочной железы. Прогностическое значение гиперэкспрессии HER2/neu или амплификации гена с-еrfВ-2 утверждено тем, что с 2005 г. рекомендуют исследовать экспрессию (лучше — амплификацию) HER2/neu в числе других факторов для формирования групп риска среди больных с ранними стадиями. Опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к последующей химиотерапии. При этом считают, что больным с HER2/neu-пoлoжитeльными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии с включением антрациклинов. Наличие у HER-2/neu как внутриклеточной, так и экстраклеточной части приводит к тому, что в процессе димеризации могут происходить деградация молекулы рецептора и миграция его внешнего домена в межклеточную среду. Эта особенность и легла в основу разработки иммуноферментных систем для определения растворимого HER-2/neu в сыворотке или плазме крови. Уже опубликованы результаты, свидетельствующие о перспективности этого направления, в первую очередь, для мониторинга эффективности лечения трастузумабом. Тем не менее пока еще существует необходимость дальнейшего набора материала и выработки четких количественных критериев для внедрения этого теста в практику.

АССОЦИИРОВАННЫЕ С ОПУХОЛЬЮ ПРОТЕАЗЫ - ПОКАЗАТЕЛЬ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО И ИНВАЗИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА ОПУХОЛИ
Фундаментальным свойством злокачественных опухолей является способность к инвазии и метастазированию, важнейший механизм которых — разрушение окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса ассоциированными с опухолью протеазами. Ключевым в этих процессах является протеолитический каскад активации плазминогена в опухолевой ткани, а в многоступенчатой цепочке протеаз, обеспечивающих разрушение внеклеточного матрикса, ведущую роль играет активатор плазминогена урокиназного типа. Важную роль играет также находящийся на поверхности клеток рецептор плазминогена урокиназного типа, поскольку при связывании с ним способность плазминогена урокиназного типа активировать плазминоген увеличивается: секретируемый ферментативно неактивный одноцепочечный предшественник про-uPA связывается с uPAR и превращается под действием плазмина и некоторых других протеолитических ферментов в активную двухцепочечную молекулу. Активный плазминоген урокиназного типа, в свою очередь, катализирует превращение плазминогена в плазмин, разрушающий компоненты опухолевой стромы, а также активирующий металлопротеиназы, расщепляющие коллаген и другие компоненты базальной мембраны, что способствует метастазированию и инвазии опухолей. В целом процесс образования плазмина представляет циклическую амплификацию, регулируемую по механизму обратной связи. Помимо плазминогена урокиназного типа, в нем участвует также активатор тканевого типа, роль которого в опухолях двояка и сводится к разрушению опухолевых клеток и защите окружающих тканей. Активность плазминогена урокиназного типа и плазминогена тканевого типа подавляется двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, — PAI-1 и PAI-2. Считается, что при опухолевом росте они играют разную роль: PAI-1 защищает опухолевые клетки от саморазрушения, а PAI-2 тормозит протеолитические процессы во внеклеточном матриксе. Различные компоненты системы активации плазминогена могут находиться как на самих опухолевых клетках, так и на фибробластах стромы, инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и макрофагах, эндотелиальных клетках. Именно поэтому считается, что процесс активации плазминогена носит преимущественно паракринный характер. Уровень и соотношение экспрессии компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани могут служить показателем метастатической и инвазивной активности опухоли, являясь вследствие этого биологически значимым фактором прогноза.

В репрезентативных исследованиях продемонстрирована высокая прогностическая значимость плазминогена урокиназного типа и PAI-1 при раннем раке молочной железы. Многофакторный анализ свидетельствует, что они являются независимыми факторами прогноза. Высокие уровни плазминогена урокиназного типа и PAI-1 являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза рака молочной железы без метастазов в лимфатических узлах, более значимыми, чем размер, степень злокачественности и рецепторный статус опухоли и возраст пациенток. В связи с этим определение плазминогена урокиназного типа и PAI-1 у больных в ранних стадиях рака молочной железы можно рекомендовать для выявления подгрупп с повышенным риском рецидивирования и метастазирования, требующих более интенсивного лечения и наблюдения.

Протеазы, матриксные металлопротеиназы, активация которых является конечным звеном в разрушении внеклеточного матрикса, инициированном плазминогеновым каскадом, стали мишенями препаратов, проходящих различные фазы клинических испытаний. Однако определение матриксных металлопротеиназ в качестве биологических маркеров различных опухолей или критериев чувствительности к ингибиторам протеаз находится еще на стадии предклинического лабораторного изучения.

ФАКТОР РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ - ПОКАЗАТЕЛЬ АКТИВНОСТИ НЕОАНГИОГЕНЕЗА
Важную роль в регуляции опухолевой прогрессии играют факторы, стимулирующие неоангиогенез, поскольку опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети капилляров, обеспечивающих снабжение клеток кислородом и питательными веществами. Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза позволило перейти от микроскопической оценки плотности сосудов в опухолевой ткани к исследованию конкретных молекул, участвующих в регуляции образования и роста новых сосудов. Продемонстрировано наличие целого ряда регуляторных ангиогенных и антиангиогенных факторов, динамический баланс которых обеспечивает формирование и распространение новых сосудов внутри опухоли. В регуляции ангиогенеза участвуют факторы роста и цитокины, такие как основные и кислые факторы роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, а- и р- трансформирующие факторы роста, тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток, фактор некроза опухоли, многие интерлейкины и др. Ключевым положительным регулятором неоангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов — белок, индуцирующий активный рост клеток эндотелия и формирование новых капилляров.

В клинических исследованиях показано, что экспрессия VEGF имеет существенное значение для прогноза заболевания при раке молочной железы, а также влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению. Его высокий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при распространенном раке молочной железы. Кроме того, некоторые компоненты сигнального пути VEGF рассматриваются как перспективные мишени противоопухолевой терапии, особенно активно исследуются возможности подавления роста опухоли с помощью антител к VEGF и специфических ингибиторов тирозинкиназ VEGFR-1 и VEGFR-2.

ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫЕ ПОДХОДЫ К ИССЛЕДОВАНИЮ КОМПЛЕКСА БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ
Использование технологии микрочипов позволяет одновременно исследовать амплификацию, экспрессию или транскрипцию многих тысяч генов и создавать «молекулярные портреты» или «генные подписи» опухолей. Появление таких высокотехнологичных методик с огромной пропускной способностью и высокой чувствительностью, позволяющей работать с очень небольшим количеством материала, должно в ближайшие годы произвести революцию в области исследования биологических маркеров. К их недостаткам следует отнести сложность стандартизации исследований, в частности получения качественного материала для исследования, трудности интерпретации результатов одновременного определения большого количества различных показателей, которое абсолютно невозможно без использования специальных компьютерных программ.

Разработано несколько систем классификации рака молочнойжелезы на основе «генных подписей» — ограниченного набора генов, позволяющих выделять подгруппы больных с различными прогнозом и чувствительностью к отдельным видам терапии. Однако пока ни одна из «генных подписей» не вошла в число международно признанных рекомендаций. Одна из наиболее известных систем, базируемая на анализе экспрессии 70 генов, — так называемая Амстердамская «70-генная подпись», проходит клинические испытания по международной программе Microarray for Node Negative Disease may Avoid ChemoTherapy. В этом проспективном рандомизированном исследовании эффективность классификации с помощью данной «генной подписи» будет сопоставлена с эффективностью клинических критериев. Предполагается, что для получения достоверного результата в программу необходимо включить не менее 6000 больных. Другая достаточно стандартизированная система — «подпись», состоящая из 21 гена, хотя и используется уже в некоторых зарубежных клиниках для формирования прогностических индексов и корректировки схем лечения, но в число обязательных тестов, рекомендуемых международными организациями, также не вошла. Она проходит масштабные клинические испытания в рамках американской программы TAILORx. В этом исследовании участвуют более 10 000 женщин, проходящих лечение в 900 медицинских учреждениях США и Канады.

Таким образом, благодаря успехам биохимии, молекулярной биологии и биотехнологии, в арсенале исследователей и клиницистов имеется большое количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе и выборе адекватной лечебной тактики и схем терапии больных раком молочной железы на разных стадиях заболевания. Тем не менее большинство молекулярных маркеров пока еще не вошли в рутинную практику, что определяется высокой стоимостью подобных исследований, сложностью интерпретации данных одновременного анализа многих факторов и недостаточным уровнем доказательности для большинства тестов.

Для рутинного клинического использования международные организации рекомендуют лишь несколько биологических маркеров рака молочной железы, эффективность и полезность которых имеет достаточно высокий уровень доказательности, а именно:
• определение рецепторного статуса у всех первичных больных для решения вопроса о целесообразности назначения эндокринной терапии и включения в комплекс прогностических факторов;
• оценку экспрессии (амплификации гена) HER2/neu у больных распространенным раком, если планируется лечение трастузумабом, или у больных в ранних стадиях рака для включения в комплекс прогностических факторов;
• определение опухолевой концентрации PAI-1 и/или иРА, а также двух «генных подписей» для выявления группы с повышенным риском рецидивирования и метастазирования среди больных с ранними стадиями и определения тактики лечения находятся в стадии окончательной оценки.

В особых случаях, когда планируется лечение антиРЭФР-препаратами, актуальным становится исследование мутаций генов c-erbBl и KRAS. В целом спектр молекулярно-биологических исследований в каждом конкретном случае зависит от стадии заболевания, возраста больного, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.

Оцените статью: (12 голосов)
4.17 5 12

Статьи из раздела Лабораторная диагностика на эту тему:
CYFRA 21 - 1
ProGRP
Tu М2 - РК
а - Фетопротеин
Антиген плоскоклеточного рака


Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти