MEDDAILY.INFO
медицинская энциклопедия
ГлавнаяКарта сайта Контакты
 

Целиакия у взрослых и детей

фото Целиакия у взрослых и детей
Целиакия - это многофакторное хроническое заболевание тонкой кишки, которое характеризуется синдромами мальдигестии и мальабсорбции, множественными метаболическими расстройствами и прогрессирующей потерей массы тела вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения и гиперрегенераторной ворсинчатой атрофии ее слизистой оболочки, развивающимися у наследственно детерминированных лиц в результате непереносимости продуктов и блюд, приготовленных из злаков пшеницы, ржи, ячменя и (отчасти) овса, содержащих белок клейковины этих злаков - глютен.

Этиология и патогенез
Развитие целиакии связано с непереносимостью пищевых белков, содержащихся в клейковине некоторых злаковых культур: пшеницы, ржи, ячменя и овса. Пшеничная мука содержит 7-15% белка, который на 90% состоит из глютена и включает две фракции: 1) глютенин и 2) проламин.

Токсическим действием на слизистую оболочку тонкой кишки обладает только проламин. В пшенице и ржи его содержится 33-37%,в ячмене и овсе - около 10%, а в кукурузе и гречихе - 6 и 1% соответственно. Проламин, который входит в состав пшеницы, именуют глиадин, ржи - секалин, ячменя - гордеин, овса - авенин, кукурузы - зеин.


В основе целиакии лежит врожденный генетический дефект: отсутствие фермента, гидролизующего глютен (N-глютаминил-пептидазы). Для гидролиза глиадина, который состоит из 33 аминокислотных остатков, необходима специфическая аминопепти-даза, - предположительно, глиадин-амидаза, но она у больных целиакией отсутствует.

В глиадине выделены 4 фракции (группы): а-, в-, у-, 5-глиадины. Все они токсичны, но особенно а- и 5-фракции, содержащие глютамин (40-50%) и пролин (20-27%), играющий ключевую роль в патогенезе целиакии. Именно присутствие пролина обусловливает устойчивость белковых компонентов перечисленных злаковых культур к действию протеолитических ферментов желудка, поджелудочной железы и тонкой кишки. В результате глиадин, обладающий высокой аффинностью к тканевой трансглютаминазе (tTG), которая дезами-нирует глиадин, проникает в неизмененном виде через эпителиальный барьер тонкой кишки, достигая антигенпрезентирующих клеток собственной пластинки (lamina propria) ее СО, и вызывает образование антиглиадиновых Т-лимфоцитов (CD4+). Рестриктированные Т-клетки (CD4+) распознают дезаминированные глиадиновые белки, которые захватываются антигенпрезентирующими клетками, образуя комплекс с молекулами HLA-DQ2 и HLA-DQ8, и начинают продуцировать ИФНу, вызывая воспаление и ворсинчатую атрофию СО тонкой кишки.


А повышенная проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки обусловлена нарушением регулирующей роли зонулина - белка, ответственного за межклеточные контакты.

Под влиянием глиадина и родственных ему растительных белков (секалина, гордеина и др.) происходит мобилизация элементов иммунной системы тонкой кишки, которые начинают вырабатывать специфические антиглиадиновые антитела, относящиеся к иммуноглобулинам (Ig) A и G (IgA, IgG). При этом происходят патологические иммунные сдвиги и формируется так называемый иммунный ответ, индуцирующий деструктивно-воспалительный процесс в слизистой оболочке тонкой кишки. Пусковым механизмом развития целиакии служит аминокислотный ряд 31-49 а-глиадина, обусловливающий непереносимость глютенсодер-жащих продуктов и блюд, изготовленных из муки перечисленных выше злаковых культур.

Важная роль в патогенезе целиакии отводится также тканевым структурам (эндомизию, ретикулину, тканевой трансглютаминазе) и повышенному синтезу аутоантител к ним. Поступая в желудочно-кишечный тракт, они стимулируют накопление в слизистой оболочке тонкой кишки межэпителиальных лимфоцитов, состоящих из CD8+-и CD4+ -Т-лимфоцитов. Именно СD4+-Т-лимфоциты распознают гли-адин с помощью HLA DQ2 в макрофагах собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, что приводит к снижению высоты ворсинок, являющихся генеративной зоной, углублению крипт и, в конечном счете, - к так называемой гиперрегенераторной ворсинчатой атрофии слизистой оболочки тонкой кишки.


Ретикулин - это белок ретикулярных волокон; эндомизий - соединительная ткань в межмышечных волокнах, а тканевая трансглютаминаза (tTG) - фермент, являющийся основным субстратом метаболизма коллагена, который представляет собой структурный белок экстрацеллюлярного матрикса.Наследственная предрасположенность к целиакции ассоциируется с наличием у больных антигенов главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex) HLA II класса с экспрессией гаплотипов DQ2 (90-95%) и DQ8 (5-10%), - это иммуногенетический фактор.

Целиакия наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, т. е. с различной частотой проявления гена в фенотипе его носителей. О роли наследственных факторов в происхождении целиакии свидетельствует также тот факт, что она развивается у 10% кровных родственников больных (первой степени родства) и у 70% однояйцевых близнецов.

Глиадин захватывается макрофагами собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, которые активируются и передают информацию Т- и В-лимфоцитам, обеспечивающим иммунный ответ. Иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, моноциты, макрофаги) под влиянием глютена начинают продуцировать цитокины, которые стимулируют процессы адгезии и хемотаксиса, фагоцитоза и цито-токсическую активность; участвуют в процессах воспаления, пролиферации и регенерации клеток и тканей, в обеспечении специфического иммунного ответа путем презентации антигенов и селективной пролиферации антиген-специфических клонов Т- и В-лимфоцитов, их дифференцировки в Т-клетки-эффекторы, определяющие клеточный и гуморальный иммунитет. Они же способствуют нарушениям микроциркуляторного русла в тонкой кишке.

Цитокины, которые продуцируются макрофагами и лимфоцитами в зоне воспалительной инфильтрации слизистой оболочки тонкой кишки, способны оказывать как провоспалительное, так и противовоспалительное действие, обусловливать и повреждение, и нейтрализацию повреждающих агентов, их разрушение и элиминацию из организма, действовать как синергисты и как антагонисты. Т-лимфоциты-хелперы I типа продуцируют фактор некроза опухолей-а, а II типа - интерлейкины-4 и -6 (ИЛ-4, ИЛ-6). Интерферон-у образуется натуральными киллерами (NK-клетками), представляющими собой антиген-специфические Т-лимфоциты слизистой оболочки тонкой кишки.

Первоначально при целиакии повреждаются клеточные мембраны энтероцитов слизистой оболочки тонкой кишки, снабженные рецепторами к глютену, чему способствует измененная структура HLA на 6-й хромосоме с преобладанием DQ2-аллелей. При этом происходит взаимодействие антигенных структур глютена с МЭЛ и с лимфоцитами, инфильтрирующими собственную пластинку слизистой оболочки тонкой кишки; активируются Т-лимфоциты-хелперы I и II типов, синтезирующие провоспалительные цитокины (ИЛ-2, ФНОа, ИФНу), а также ИЛ-4 и ИЛ-3, которые обусловливают клеточный и гуморальный иммунный ответ. Одновременно активируются В-лимфоциты, продуцирующие антитела, которые принимают непосредственное участие в формировании воспалительно-деструктивного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки при целиакии. Именно активность цитотоксических МЭЛ с измененным фенотипом обусловливает гиперплазию кишечных крипт и формирование воспалительного инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки, который состоит преимущественно из цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов и приводит в конечном счете к гиперрегенераторной ворсинчатой атрофии.

В начальной стадии целиакии превалирует действие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8); в разгар болезни нарастает образование ИЛ-12, ФНОа, ИФНу и резко увеличивается продукция антител (IgA и IgG), направленных против антигенных структур глютена (а-, в-, у- и б-фракций глиадина), а также образование ауто-антител против различных компонентов аутологичных тканей (эндомизия, ретикулина, тканевой трансглютаминазы - tTG).

Тканевая трансглютаминаза является кальций-зависимым ферментом, который экспрессируется на субэпителиальном слое слизистой оболочки тонкой кишки, дезаминируя глиадиновый белок; при этом глютамин трансформируется в глютаминовую кислоту, вступающую в контакт с молекулами HLA DQ2 и DQ8. Аутоантитела к эндомизию, ретикулину и tTG специфичны для целиакии. Все эти иммунные реакции возникают вторично - в ответ на действие патогенных факторов, которыми при целиакии являются глю-тен и его компоненты, прежде всего глиадин.

При целиакии у взрослых в части случаев развивается вторичный дисбаланс интестинальных гормонов: дефицит секретина, избыток мотилина, холецистокинина, нейротензина при нормальном содержании вазоактивного интестинального пептида. Вместе с тем в патогенезе целиакии еще много неясного, спорного.

Симптомы и признаки целиакии


В типичных случаях целиакия характеризуется «триадой признаков»:
• диарейным синдромом, который наблюдается в 80-90% случаев, причем не только в дневное время, но и ночью;
• анорексией (у 40% больных);
• прогрессирующей потерей массы тела, вплоть до кахексии, когда вес больных снижается до 30 кг и менее.

У больных наблюдаются синдромы мальдигестии и мальабсорбции с постепенным распространением патологического процесса с проксимальных на дистальные отделы тонкой кишки. Диарея протекает со стеатореей, креатореей и амилореей, упорным метеоризмом, другими функциональными кишечными расстройствами (у 91,5%), ощущением дискомфорта, абдоминальными болями (у 65,9%), которые, впрочем, никогда не бывают интенсивными, а также повышенной утомляемостью (у 51,9%), общим недомоганием, похудением и др.

Симптомы целиакии у детей


Целиакия у детей протекает с отставанием в росте, в физическом и умственном развитии (у 58,9%), с замедленным овладением устной речью. Иногда симптомами целиакии у детей является энурез, мигренеподобные головные боли, неврологическая симптоматика. У 10% развивается сахарный диабет 1-го типа.В подростковом возрасте нередко встречается атипичное течение целиакии с интермиттирующими абдоминальными болями, анорексией, задержкой в половом созревании; артралгиями и миалгиями; афтозным стоматитом и дефектами зубной эмали; повышенной раздражительностью или депрессией. В редких случаях у больных вместо анорексии наблюдается полифагия, когда они жадно набрасываются на любую пищу и не в силах соблюдать аглютеновую диету.

Симптомы целиакии у взрослых


У взрослых целиакия часто протекает с симптомами железодефицитной анемии, рефрактерной к традиционной терапии; с симптомами полигиповитаминоза: с коагулопатией и геморрагическим синдромом (дефицит витамина К); с мегалобластной анемией (дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты); с остеопорозом и остеомаляцией (дефицит витамина D и кальция) и др. Нередко у больных определяются экзокринная недостаточность поджелудочной железы; неврологические и психические расстройства (эпилепсия; периферическая нейропатия; мозжечковая атаксия; деменция); мышечная атрофия; желудочная гипохлоргидрия; афтозный стоматит, глоссит, хейлит и др.

У больных целиакией существенно чаще (до 10 раз) развивается сахарный диабет 1-го типа, а также встречаются болезнь Аддисона, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный тиреоидит и другие аутоиммунные заболевания. Одна из особых форм хронического гастрита - лимфоцитарный хронический гастрит - в 40% случаев сочетается с целиакией. Типичная клиническая картина целиакии у взрослых появляется обычно в 30-40 или даже 50 лет под воздействием провоцирующих факторов: беременности и родов; психоэмоционального стресса; интеркуррентных инфекций, прежде всего кишечных.

У больных целиакией можно наблюдать трофические изменения на коже: пигментацию (как при пеллагре), герпетиформный дерматит (Дюринга), везикуло-папулезную сыпь, поражающую область локтевых и коленных сгибов, лопаток, ягодиц. В части случаев развиваются дистрофические (гипопротеинемические) отеки, асцит. Типичное течение целиакии у взрослых встречается лишь у 28,5% больных,а в 71,5% случаев она протекает под различными клиническими «масками» или в стертой, малосимптомной форме, затрудняющей ее своевременную диагностику.

Грозными осложнениями целиакии являются: злокачественная лимфома (у 5%), а также лимфосаркома и аденокарцинома тонкой кишки. В части случаев целиакия осложняется вторичным гиперпаратиреозом; аменореей и бесплодием у женщин; импотенцией у мужчин; тяжелым кишечным дисбиозом, протекающим с клиническими проявлениями (энтерогенная интоксикация и др.).

У больных целиакией резко страдает качество жизни, снижается работоспособность. Они тяжело переносят смену жизненного стереотипа (у 59,7%), физические нагрузки (у 70%), у них снижается память; нет желания общаться с людьми, включая членов семьи (у 36,7%); преобладают апатия, равнодушие, даже к состоянию собственного здоровья (у 50%).

Целиакия у взрослых - это поздняя реализация генетических дефектов. В детстве болезнь протекала у них скрыто, атипично, малосимптомно и не была диагностирована. А манифестация клинических симптомов целиакии в зрелом возрасте возникла в результате действия различных провоцирующих факторов.

Разработана классификация клинических форм целиакии, которую мы представляем в нашей модификации.
Предлагается различать:
• типичную форму целиакии (40%);
• маскированную (атипичную) форму (12%);
• стертую (малосимптомную) форму (35%);
• торпидную (рефрактерную) форму целиакии (13%), когда аглютеновая диета неэффективна.

Некоторые авторы дополнительно выделяют: потенциальную форму целиакии, которую диагностируют у кровных родственников больных в тех случаях, когда при изучении биопсийного материала тонкой кишки отсутствует типичная гиперрегенеторная атрофия слизистой оболочки, но определяется повышенное количество МЭЛ. Мы считаем выделение этой формы недостаточно оправданным.

Диагностика целиакии


Высокой информативностью в диагностике целиакии обладают серологические тесты:
• определение антител к а-фракции глиадина;
• определение аутоантител к эндомизию, к ретикулину, к тканевой трансглютаминазе.

При определении титра используют метод иммуноферментного анализа. У здоровых людей (контроль) концентрация IgA-АГА не превышает 15 ЕД/мл, а IgG-АГА - 30 ЕД/мл. При целиакии в 80-90% случаев титр повышается в 10-20 раз, достигая в среднем 163±5 ЕД/мл и 205+9 ЕД/мл соответственно. Однако эти тесты недостаточно чувствительны и в 10-20% случаев дают ложноотрицательный результат.

Более специфичны и чувствительны при целиакии тесты, определяющие титры аутоантител к эндомизию, которые повышаются в 100% случаев (1:80), и к ретикулину - в 70% (1:40) (метод непрямой иммунофлуоресценции), но этими тестами пользуются редко из-за их методической сложности и дефицита необходимых реактивов.

Чаще всего в диагностике целиакии у взрослых применяют метод определения аутоантител к тканевой трансглютаминазе - основному субстрату метаболизма коллагена, который является структурным белком экстрацеллюлезного матрикса и аутоантигеном для ЕМА. Анти-tTG определяют методом ферментного иммуносорбентного анализа (ELISA) с использованием человеческой рекомбинантной тканевой трансглютаминазы (H-tTG) [1, 3, 20, 38, 41, 42, 51]: специфичность метода 94-95%, чувствительность - 95-98%. При целиакии анти-tTG определяют в титре 1:80 при средних значениях 26 МЕ/мл (в контроле <15 МЕ/мл).

Генетическими маркерами целиакии являются HLA-DQ2 и HLA-DQ8, молекулы которых выявлены у 97% больных, в том числе патологические аллели DQ2 (DQA1 и DQB1) обнаружены в 62% случаев, а DQ8 (DQA1 и DQB1) - в 35%. Наличие патологических аллелей DQ2 и DQ8 коррелирует с тяжестью течения целиакии. Вместе с тем при наличии генетических маркеров целиакии в 30% случаев отсутствуют антитела к глиадину и анти-tTG, а также типичные морфологические изменения в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки. В связи с этим HLA-тестирование с целью обнаружения гаплотипов DQ2 и DQ8 не может считаться достоверным методом диагностики целиакии. В недавнее время для диагностики целиакии был предложен метод определения оксида азота (NO), содержание которого при этом заболевании возрастает до 198,3+20,2 моль/л (при норме <136,6+21,2 моль/л.

«Золотым стандартом» в диагностике целиакии признается морфологическое исследование биоптатов тонкой кишки, взятых при эндоскопии из постбульбарного отдела двенадцатиперстной кишки или проксимальных отделов тощей. Им пользуются в случаях сомнительных результатов серологических тестов.

Основными морфологическими критериями целиакии являются:
• гиперплазия кишечных крипт;
• атрофия кишечных ворсинок;
• значительное повышение содержания МЭЛ;
• существенное повышение количества лимфоцитов и плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки. В совокупности эти изменения являются проявлением так называемой гиперрегенераторной ворсинчатой атрофии слизистой оболочки тонкой кишки.

Лечение целиакии


Основным методом лечения целиакии является строгое пожизненное соблюдение аглютеновой диеты, которое предусматривает полное исключение из пищевого рациона белого и черного хлеба, любых хлебобулочных изделий, а также блюд, приготовленных из пшеничной, манной, ржаной, ячменной муки и круп. Что касается овсяной крупы, то в последнее время часть авторов допускает возможность ее использования в питании, но не более 60 г/сут.

При сочетании целиакии с гиполактазией, что встречается нередко, необходимо также исключить цельное молоко и молочные продукты. В то же время отдельные авторы настаивают на необходимости соблюдения больными целиакией строгой беззлаковой диеты с дополнительным исключением блюд, приготовленных из риса и кукурузы. Это (якобы) позволяет получить более высокий клинический эффект (в 97,5%) и обеспечить полную адаптацию больных в обществе. Больным целиакией рекомендуется употребление повышенного количества животных белков (140-160 г/сут) в виде нежирного отварного и механически измельченного мяса (телятина, говядина, куры, кролики), а также сливочного и растительного масла (100 г/сут) и углеводов (200-400 г/сут). Прием пищи должен быть дробным (4-5 раз в день).

При наличии синдромов мальдигестии и мальабсорбции с явлениями мальассимиляции назначают прием больших доз полиферментных микрокапсулированных препаратов: по 25-40 тыс. ЕД 3-4 раза в день, 3-4 нед.

По показаниям используют энтеральное (зондовое) и парентеральное питание (5-10% растворы глюкозы с адекватной дозой инсулина; жировые эмульсии; 10-20% растворы альбумина; аминокислотные смеси: полиамин, аминоплазмаль и др.) с одновременным назначением белковых анаболизаторов. Для коррекции электролитных метаболических нарушений используют растворы калия и кальция хлорида, магния сульфата и др. При полигиповитаминозе необходимо парентеральное введение витаминов: В1 (20-30 мг/сут), В6 (50 мг/сут), РР (25 мг/сут), В12 (200 мкг 2 раза/сут), С (100 мг/сут) и др. При явлениях остеопороза назначают витамин D (200 мкг 2 раза/нед + кальция глюконат или кальций-D никомед) внутрь. Целиакия, рефрактерная к аглютеновой диете, требует дополнительного приема глюкокортикоидов: преднизолона (20-60 мг/сут), метипреда (16-48 мг/сут) или будесонида (3-9 мг/сут). После достижения клинического эффекта переходят на поддерживающую терапию преднизолоном (5-15 мг/сут) длительно.

Из средств симптоматической терапии используют (по показаниям):
• при железодефицитной анемии - препараты железа;
• при выраженных явлениях кишечного дисбиоза степени) проводят краткий курс лечения кишечными антисептиками, которые можно заменить антибиотиками типа ципрофлоксацина (по 500 мг 2 раза в день) или рифаксимина (600 мг/сут), 3-5 дней с последующим переходом на прием синбиотиков;
• вяжущие, обволакивающие средства и адсорбенты;
• при упорной диарее иногда назначают имодиум (лоперамид) по 4 мг (2 таблетки) внутрь с последующим приемом по 1 таблетке (2 мг) после каждого эпизода диареи.

Следует подчеркнуть, что лечение целиакии требует индивидуального подхода и должно быть комплексным, непрерывным при непременном соблюдении больными «протокола лечения» (compliance).



Новые статьи

» Стронгилоидоз
Стронгилоидоз
Стронгилоидоз - хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями. Основной источник заражения стронгилоидозом - больной человек. Некоторые... перейти
» Трихинеллез
Трихинеллез
Трихинеллез у человека - это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т... перейти
» Энтеробиоз
Энтеробиоз
Энтеробиоз - кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого - перианальный зуд, возникающий на... перейти
» Аскаридоз
Аскаридоз
Аскаридоз - кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями. Аскаридоз - один из самых распространенных гельмин... перейти
» Альвеококкоз
Альвеококкоз
Альвеококкоз (Alveococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн... перейти
» Эхинококкоз
Эхинококкоз
Эхинококкоз (Echinococcosis) - зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л... перейти